Fenoksı̇ kalkonların bazı enzı̇m aktı̇vı̇telerı̇ üzerı̇ndekı̇ etkı̇lerı̇nı̇n ı̇n vı̇tro ve ı̇n sı̇lı̇ko yöntemlerle ile incelenmesi

Kontrolsüz hücre büyümesinin genetik ve metabolik yolları değiştirdiği duruma kanser denir. Bu tez çalışmasında, on dört farklı fenoksi kalkonun anti-kanser ajanı olarak kullanılma potansiyelleri incelenmiştir. Özellikle glukoz-6-fosfat dehidrojenaz (G6PD), 6-fosfoglukonat dehidrojenaz (6PGD), laktat dehidrojenaz (LDH) ve elastaz gibi hayati öneme sahip enzimlere karşı etkileri araştırılmıştır. Bu enzimler, tümör hücrelerinin hayatta kalması, çoğalması ve redoks homeostazı için kritik öneme sahiptir ve metastazdan da sorumludurlar. Bu türevlerin yapı-aktivite ilişkisini (SAR) belirlemek için, in vitro enzim inhibisyon çalışmaları, moleküler docking ve moleküler dinamik (MD) simülasyonları dahil kapsamlı bir dizi teknik kullanılmıştır. Enzim inhibisyon testleri, 5c, 5a ve 5b bileşiklerinin sırasıyla 25.577 μM, 26.660 μM ve 1.951 μM IC50 değerleri ile G6PD, LDH ve elastaza karşı en büyük inhibisyonu gösterdiğini ortaya koymuştur 5c bileşiği, 101.933 μM IC50 değeri ile 6PGD'nin en etkili inhibitörüdür. Bazı bileşiklerin bir enzimi inhibe etme yeteneği, özellikle halojen ve metoksi grupları gibi belirli fonksiyonel gruplarla yakından ilişkiliydi, bu da aktif bölgelere bağlanmayı geliştirmiştir. Bu çalışma, moleküllerin nasıl bağlantılı olduğunu ve enzimlerle moleküllerin nasıl etkileşime girdiğini görmemizi sağlamaktadır. Özellikle, molekül 5b'nin G6PD'ye en yüksek bağlanma afinitesine sahip olduğu MolDock skoru −156.218 ve yeniden sıralama skoru −106.163 ile belirlenmiştir. Benzer şekilde, bileşik 5c, 6PGD ile aktif bölgede hidrojen bağları ve van der Waals etkileşimlerini içeren güçlü etkileşimler göstermiştir. 5a ve 5b bileşiklerinin LDH ve elastaz ile olan stabilitesi ve yüksek bağlanma afiniteleri, docking skorları ve etkileşim profilleriyle desteklenmiştir. Güçlü etkileşimler, π-π yığılma, π-alkil etkileşimleri ve hidrojen bağlarını içermekte ve bu etkileşimler, stabiliteyi sağlamıştır. Moleküler dinamik simülasyonları, en iyi ligandların enzimlerin aktif bölgelerinde stabilitesini ve etkinliğini doğrulamıştır. Simülasyon sonuçları, ligand-protein komplekslerinin fizyolojik koşullarda 100 nanosaniyeden fazla yapısal olarak stabil kaldığını göstermiştir. 5b, 5c ve 5a bileşiklerinin sırasıyla G6PD, 6PGD ve LDH'ye güçlü ve stabil bağlanmaları, kök ortalama kare sapma (RMSD), kök ortalama kare dalgalanma (RMSF) ve bağlanma serbest enerjisi hesaplamalarıyla desteklenmiştir. MD simülasyonlarından elde edilen bağlanma enerjileri de docking sonuçlarıyla uyumlu olup, kullanılan hesaplamalı modellerin güvenilirliğini daha da pekiştirmiştir. Sonuçlar, fenoksi kalkon türevlerinin kanser hücrelerinde çeşitli metabolik ve sinyal yollarını etkileyen çok hedefli inhibitörler olarak kullanılabileceğini göstermiştir. Deneysel ve hesaplamalı yaklaşımların birleştirilmesiyle, araştırmacılar bu bileşiklerin etki mekanizması hakkında kapsamlı bir anlayış elde etmişlerdir. Bu, daha etkili ve daha az toksik yeni anti-kanser terapilerinin geliştirilmesini kolaylaştırmıştır. Bulgular, fenoksi kalkonların daha ileri preklinik geliştirme ve sonraki klinik uygulamalar için umut verici adaylar olabileceğini göstermektedir.