Investigation of biomarker potential of FGF receptor in breast cancer models

Meme kanseri, biyobelirteç odaklı hedefe yönelik tedavilerle prognozun önemli ölçüde iyileştirilebildiği moleküler olarak heterojen bir hastalıktır. Fibroblast büyüme faktörü reseptörü (FGFR) sinyal anormalliğinin meme karsinogenezinde önemli bir role sahip olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, yeni FGFR inhibitörü futibatinibin meme kanserindeki etkinliğini araştırmayı ve farklı FGFR değişikliklerini terapötik sonuçlar için öngörücü biyobelirteçler olarak uygunluk açısından analiz etmeyi amaçladık. Çeşitli FGFR1-4 amplifikasyonu, over-ekspresyonu ve mutasyonunu içeren, önceden moleküler olarak tanımlanmış 9 farklı hastadan türetilen ksenograft (PDX) modelini kullandık ve futibatinibin monoterapi etkinliğini değerlendirdik. Bu değerlendirmede tümör hacim değişimi ve olaysız sağkalım (EFS, tümörün iki katına çıkmasına kadar geçen süre ile karakterize edilen) ölçümleri kullanıldı. Futibatinib, test edilen 9 PDX modelinin 3'ünde önemli bir anti-tümör etkisi gösterdi. Bu üç PDX modeli, EFS tedavi/kontrol oranları 1,9, >2,6 ve >12,9 olarak istatistiksel anlamlı EFS uzaması gösterdi. Dikkat çekici bir şekilde, hassas modellerden ikisi FGFR2 amplifikasyonu göstermekteydi ve bunların arasında, aynı zamanda FGFR2 Y375C mutasyonunu da barındıran PDX.007, 110 günden uzun süreli kalıcı bir yanıt göstermiştir. İlk kez FGFR2 Y375C mutasyonunun in vivo futibatinib duyarlılığında dramatik bir değişikliğe işaret ettiğini gösterdik. Sonuç olarak, bu tezin verileri, FGFR2 genini aktive edici mutasyonların meme kanseri ve muhtemelen diğer bazı kanserlerin tedavisi için umut verici hedefler olduğunu göstermektedir ve yeni FGFR inhibitörleri için öngörücü biyobelirteçler olarak FGFR2 amplifikasyonu ve FGFR2 aktive edici mutasyonların daha derin olarak araştırılmasının gerekliliğini vurgulamaktadır.