Identification of the fibrogenic cells in the liver

Karaciğer vücut iç dengesini sabit tutma gibi işlevleriyle, sindirim sisteminin kayda değer ve çok görevli bir organıdır. Glukoz miktarının ayarlanması, kan proteinlerinin salgılanması, safra asidinin sentezlenmesi karaciğerin en temel görevleri arasındadır. Karaciğerde en yaygın görülen yaralanmalardan bir tanesi fibrozistir. Hücrelerin çoğalması sayesinde karaciğer yüksek bir yenilenme kapasitesine sahip olmasına ragmen, bu yenilenme kapasitesi aslında fibrozisin şiddetine bağlıdır. Fibrozis durumunda karaciğerde çoğalan hücre tiplerinden bir tanesi portal üçlüsü çevresinde bulunan kolanjiositlerdir. Bu hücre tipi hareketsiz, silyalı organel olan primer silyaya sahiptir. Primer silyanın fibrosize karşı reaksiyonu tam olarak anlaşılamamıştır. Bu yüzden, bu tezin ana odağı kolanjiositlerin fibrozise karşı olan tepkilerini karakterize etmektir. Bu amaç doğrultusunda, tiyoasetamid (TAA) ile oluşturulmuş farklı haftalık (16 haftalık, 20 haftalık ve 24 haftalık) fibrozis fare modelleri elde edilmiştir. İmmunohistokimya boyamaları ve konfokal mikroskoptan veri analizleri yapılmıştır. Çalışmamıza göre, fibrozis ile portal damar çevresinde büyük hücre topluluklarının oluştuğu ve bu hücre topluluklarının farklı portal damarlar arasında belirli bir yol takip ederek taşındıkları gözlemlenniştir. Ayrıca, bazı hücrelerin bu yoldan saptıkları ve merkezi damara doğru yayıldıkları tespit edilmiştir. Bu büyük hücre topluluklarına katkıda bulunan temel hücre grubu kolanjiositlerdir ve fibrozis koşulunda primer silyalarını muhafaza ettikleri görülmüştür. Bunlara ek olarak, bahsedilen büyük hücre topluluklarında fibrozis ile görülen yeni bir alt tür hücre grubu tanımlanmıştır. Bu yeni alt tür hücre grubunun kolanjiositlere ait olduğu ve Vimentin, CD34 ve Pdgfra gibi mezenkimal proteinleri üreterek kısmi epitel-mezenkimal değişimi geçirdiği gözlemlenmiştir. Bu değişim sırasında, alt tür kolanjiositler kendi epitel karakterlerini koruyarak yeni mezenkimal özellikler kazanmaktadırlar. Bir sonraki hedefimiz, bu büyük hücre topluluklarının hangi hücrelerden oluştuğunu yani kısmi epitel-mezenkimal değişim geçiren Arl13b+ kolanjiositlerin niş üyelerinin hangi hücreler olduklarını bulmak olarak belirlenmiştir. Bu yoğun hücre topluluklarının kısmi epitel-mezenkimal değişim geçiren ve homeostatik Arl13b+ kolanjiositlere ek olarak Vimentin, CD34 ve Pdgfra üreten mezenkimal hücrelerden, ve de Thy1+ portal fibroblastlardan (azınlık) oluştukları tespit edilmiştir. Ayrıca, kısmi epithel-mezenkimal değişim geçiren Arl13b+ kolanjiositleri ve de bu hücre grubunun niş üyelerini tanımlamak için yeni ve olası proteinler tespit edilmiştir. Kısacası, bu tezin yenilikleri primer silyanın fibrozise karşı olan reaksiyonunun gösterilmesi, yeni bir hücre alt grubu olan ve fibroziste görülen, kısmi epitel-mezenkimal değişim geçiren Arl13b+ kolanjiositlerin tanımlanması ve de fibroz koşulu altında gözlemlenen hareketli ve yoğun hücre topluluklarının katılımcılarının karakterize edilmesidir.