Multi-scale modeling and investigation of activation mechanisms of G protein-coupled receptors

G-Protein kenetli reseptörler (GPCR) biyolojik membranlardaki sinyal iletiminde önemli bir rol oynayan membran proteinlerinin büyük bir bölümünü oluştururlar. Ticari olarak satılmakta olan ilaçların yaklaşık % 50'sinin hedef yapılarıdır. Son yıllarda moleküler biyoloji ve hesaplamalı kimya alanındaki gelişmeler yeni ilaçların daha iyi tasarımına yeni yollar açmaktadır. Moleküler biyoloji alanında GPCR'ların aktif ya da aktif olmayan haldeki kristal yapılarının bulunması, modelleme çalışmalarının daha güvenilir başlangıç yapılarıyla başlatılabilmesine olanak sağlamaktadır. Hesaplamalı kimya alanındaki yeni yöntemler ve bilgisayar teknolojisindeki hızlı ilerlemeler protein-protein ve protein-ilaç etkileşimlerinin kuantum mekanik ve istatistik mekanik olarak moleküler düzeyde çok boyutlu olarak incelenmesinde ve istenilen özellikteki ilaçların önerilmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Bu tezde, yukarıda bahsedilen gelişmelerin ve yeni yöntemlerin ışığı altında GPCR'ların etkime mekanizmaları aydınlatılmaya çalışılarak, GPCR'ları hedef alan, yan etkileri en aza indirilmiş ya da yok edilmiş yeni ilaçların önerilmesi hedeflenmiştir. İlaç- protein etkileşimlerinin ve etkime mekanizmalarının hassas olarak ve pek çok yöntemin bir arada kullanıldığı bir yaklaşımla incelendiği bu çalışma farklı bölümlerden oluşmuşmaktadır. Özellikle GPCR ailesinden 3 farklı proteinle ( Dopamin D2, Kemokin tip 5 ve κ-opioid) bilgisayar ortamında yapılan çalışmalar 4 ayrı bölümde detaylı olarak incelenmiştir: