Glioma hücrelerinde temozolomid ve kc7f2 ajanlarının kombinasyonlarının moleküler biyolojik açıdan incelenmesi

Malign beyin tümörleri nöronal hastalıklar içerisinde önemli bir yer tutmakta olup Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından histolojik ve invaziflik ve genetik özellikleri baz alınarak I, II, III ve IV derece olarak sınıflandırılmıştır. Glioblastom Multiform (GBM) 2016 WHO raporunun son değerlendirilmesine göre Astrositom alt sınıfının IV dereceli en invaziv ve malignant üyesidir. Malign beyin tümörlerinin önemli bir kısmını oluşturarak, tedaviye karşı direnci ve zayıf yanıt verme özelliğinden, bunların yanısıra topografik yapısı nedeniyle kan beyin baryerinin kimyasal tedaviye karşı oluşturduğu engel, ayrıca ağır klinik ifadesinden dolayı tedavisi zorlaşmakta ve yeni tedavi yöntemleri ve yeni terapötik ajanların geliştirilmesine ihtiyaç duyulmaktadır. Konvansiyonel tedavi yöntemleri olarak cerrahi rezeksiyon, radyoterapi ve kemoterapi uygulanmakta olup hastalarda medyan sağkalım süresi 12.5 aydır. Glioblastom tedavisinde Temozolomid (TMZ) yaygın olarak kullanılmakta ve primer tedavi yöntemi sayılmaktadır. Aliklleyici ajanlar sınıfının bir üyesi olan TMZ kan beyin bariyerini kolayca geçe bilmesinden dolayı güncel olarak en etkin ilaç sayılmakta. Buna rağmen radyoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında sağkalım süresi 15 ayı geçmemekte. Bunun nedeni TMZ`ye karşı oluşan direnç mekanizmasıdır. Glikoz metabolizması, enerji üreten ve ATP olarak depolayarak tüm hücresel süreçler için enerji sağlayan karmaşık bir enerji üreten makinedir. Bir glükoz molekülü, tam glikolitik katabolizmadan sonra 38 molekül ATP üretir. Otto Warburg'un sayısız çalışması ve temel hipotezine göre, kanser metabolizması normal hücrelerden tamamen farklıdır. Kanser hücreleri mitokondriyal adım girmeden sadece ilk glikolitik adımı gerçekleştirerek anaerobik fenotipe eğilim gösterirler. Sonuçta bu hücreler laktik asit üretir ve salgılarlar ve mikro-ortamlarını aerobik koşullarda bile daha asidik yaparlar. Bu olgu "Warburg hipotezi" ve ya "anaerobik glikoliz" olarak tanımlanmakta. Glikoliz enzimleri ilk olarak bu fenotipik ifadenin temel aktörleri olmasına rağmen, bazı genetik ve epigenetik faktörler de istisna değildir. Bu nedenle deneyimizde kanser metabolizmasını hedef almak için KC7F2 etken maddesini kullandık. Çalışmamızda kanser metabolizmasının hedefleyerek TMZ kematerapötik ajanının etkisi ile kombinasyon halinde kanser hücre proliferasyonu, sağkalımı, apoptoz, metabolizma genlerinin ekspresyonu üzerindeki etkiyi gözlemlemek için iki farklı etken maddenin ayrı ayrı ve kombine halde etkisini inceleyerek değerlendirdik. Deneyimizin sonucunda etken maddelerin kombinatif etkisinin TMZ alkilleyici ajanının etkin dozunu düşürdüğünü ve etkisinin arttığını gözlemlemiş olduk, ayrıca etkilerinin metabolik açıdan değerlendirererek aerobik glikolizi baskıladığını da gözlemledik.