Glukozilseramidaz-beta gen mutasyonlarının dopaminerjik nöronlarda α-sinüklein yıkım mekanizmaları üzerindeki etkilerinin araştırılması

Lizozomal Glukoserebrosidaz (GS) enzimini kodlayan Glukozilseramidaz-beta (GBA) genindeki mutasyonların, otozomal resesif kalıtılan lizozomal bir depo hastalığı olan Gaucher Hastalığı'na (GH) neden olduğu bilinmektedir. GH, hücrelerde lizozomal glukoserebrosit birikimi ile karakterize olup karaciğer, dalak, kemik iliği, akciğer ve sinir sistemi gibi farklı doku ve sistemleri etkileyerek hastalık patolojisine neden olmaktadır. Gaucher Hastalığı nörolojik bulgularına göre Tip I (nöropatik olmayan form), Tip II (akut nöropatik form) ve Tip III (kronik nöropatik form) olmak üzere klinik alt tiplere ayrılmaktadır. Son yıllarda, GH ile ilişkili olduğu kanıtlanmış GBA mutasyonlarının Parkinson Hastalığı (PH) ve diğer sinükleopatiler için en önemli risk faktörü olduğu da tanımlanmıştır. Bu bağlamda, yapılan moleküler analizler, mutant Glukoserebrosidaz (GS) enziminin ?sinüklein birikimini tetikleyerek patolojiye neden olduğunu göstermiştir. GS ve α-sinüklein birikimi arasındaki patolojik ilişkiyi açıklayabilmek için, hücre içi lipit kompozisyon değişikliği, otofajik/lizozomal fonksiyon bozukluğu, Ubikitin Proteozom sistemindeki bozukluklar ve hücre içi kalsiyum dengesinin bozulması gibi birçok farklı mekanizma öne sürülmesine rağmen iki hastalık arası ilişkinin temelleri hala tam olarak bilinmemektedir. Bahsi geçen ilişkiyi açıklayabilmek için öne sürülen patolojik mekanizmalardan biri de, GBA mutasyonları sonucu Glukoserebrosidaz enzim aktivitesindeki değişikliklerin α-sinükleinin yıkım mekanizmalarını etkileyerek hücre içi α-sinüklein birikimine neden olduğudur. Yapılan çalışmalar, GS enzim eksikliğinin, α-sinükleinin yıkımından sorumlu olan Ubikitin-Proteazom Sistemi (UPS), Şaperon Aracılı Otofaji (ŞAO) ve Makrootofaji mekanizmalarını etkileyerek α-sinüklein birikimine neden olabileceğini göstermiştir. Hücredeki protein kalite kontrolünün sürekliliği için bu mekanizmaların gerekli durumlarda birbirlerini kompanse ettiği bilinmektedir. Fakat, GBA mutasyonları sonucu oluşan GS enzim eksikliğinin bu mekanizmaları nasıl etkilediği tam olarak bilinmemektedir. Bu bilgiler ışığında, nöropatik ve nöropatik olmayan Gaucher Hastalığı'na neden olan farklı GBA mutasyonlarının, hücrelerde biriken α-sinükleinin yıkım mekanizmaları arasındaki ilişkiyi etkileyerek nöronal dejenerasyonda rol oynayabileceği hipotezi kurulmuştur. Bu amaçla, farklı nörolojik tutulum gösteren Gaucher hastalarından ve Parkinson hastalarından alınan fibroblast kültürlerinden elde edilecek olan indüklenmiş pluripotent kök hücre (iPKH) kökenli dopaminerjik nöron kültürlerinde, GBA mutasyonlarının biriken α-sinükleinin yıkımında rol oynayan Ubikitin Proteozom Sistemi (UPS), Şaperon Aracılı Otofaji (ŞAO) ve makrootofaji mekanizmalarını nasıl etkilediğinin araştırılması amaçlanmaktadır. GBA mutasyonlarının, α-sinüklein yıkım mekanizmaları üzerine etkilerinin belirlenmesi nörolojik tutulumlu Gaucher Hastalığı patogenezinin aydınlatılması açısından büyük önem taşımaktadır.