Identification of cellular stress related biomolecules for eventual use in targeted therapies of hepatocellular carcinoma

Hepatosellüler karsinom (HCC) en sık görülen ve ölümcül kanser türlerindendir. HCC hücreleri oksidatif stres gibi farklı stres durumlarına karşı genellikle dirençlidirler. HCC tedavisinde kullanılan geleneksel yöntemlerin etkinliği kanser hücrelerinin kazandığı direnç ve hedef dışı etkilerden dolayı düşüktür. Bu tez çalışmasındaki amaç, HCC hücre hatlarının oksidatif stresle alakalı gen ifade profillerini inceleyerek yeni tanı ve tedavi yöntemlerinde hedeflenebilecek genleri belirlemektir. Reaktif oksijen türlerine dirençte kritik olan genlerin belirlenmesi için Selenyum eksikliğine bağlı oksidatif stres modeli incelenmiştir. Transkriptom gen ifade analizi verileri incelenerek Selenyum eksikliğine bağlı oksidatif strese duyarlı ve dirençli HCC hücre hatları arasında farklı ifade edilen genler belirlenmiştir. Bu genler ağ analizi yöntemleri ile incelenmiş ve 27 genin anahtar rollerinin olduğu bulunmuştur; bunlardan 16'sının daha önceki çalışmalarda karaciğer kanser hastalarının sağ kalımında etkili olduğu gösterilmiştir. Ayrıca, bu genlerin çoğunun ifadesinin p53-MDM2 yolağında görevli genlerle ilişkili olduğu bulunmuş ve p53-MDM2 interaksiyon inhibitörlerinin 4 HCC hücre hattı üzerindeki sitotoksik etkileri potansiyel tedavi olarak test edilmiştir. İki bileşiğin HCC hücre apoptozuna yol açtığı ve p53'ün nükleusa lokalizasyonunu sağladığı gösterilmiştir. Sonuç olarak, bu çalışmada belirlenen genler yeni tanı ve tedavi yaklaşımlarında hedeflenmek üzere önerilmektedir ve p53-MDM2 inhibitörleri HCC tedavisinde potansiyel taşımaktadır.