Her2 ekspresyonu olan meme kanseri hücrelerinde ökaryotik elongasyon faktör-2 kinaz (EEF2K) aktivasyonunun rolü

HER2'nin sürekli aktivasyonu, hücre çoğalması, sağkalımı ve migrasyonu gibi çeşitli biyolojik cevapların regülasyonunun bozulmasına ve tümör gelişimine yol açmaktadır. eEF2K, protein sentezinin düzenlenmesinde rol oynayan bir protein kinazdır. Bazı kanser hücrelerinde, eEF2K aktivitesinin artmasıyla birlikte hücrelerin stres koşullarına adaptasyon ve ilaç direnci geliştirdiği bilinmektedir. HER2 ifadesi olan kanser hücrelerinde eEF2K'nın ekspresyon düzeyi ve aktivitesi henüz bilinmemektedir. Bu amaç doğrultusunda yapılan in silico analizler sonucunda, HER2 ilişkili sinyal yolağı proteinleri gen ekspresyonları ile eEF2K gen ekspresyonunun korelasyon gösterdiği ve üçlü negatif meme kanserine oranla HER2+ meme kanserinde eEF2K'nın daha kuvvetli düzenlendiği belirlendi. HER2 ifadesi olan 5 hücre dizisinde trastuzumabın PI3K/Akt/mTOR sinyal yolağı üzerinde inhibitör etkisi gösterildi ve eEF2K/eEF2 protein aktiviteleri ile ilişkisi incelendi. Trastuzumabın sinyal kaskadında en güçlü inhibitör etkisinin Akt aktivasyonu üzerinde olduğu belirlendi. İlaç uygulanan BT-474, MDA-MB-361, MDA-MB-453 ve UACC-893 hücrelerinde eEF2K'nın aktivasyonunun 6 saatin sonunda azalmakla beraber, 48 saatin sonunda arttığı ve eEF2 fosforilasyonu artışı ile hücrelerde proliferasyonun azaldığı gösterildi. eEF2K aktivitesindeki değişiklikler trastuzumabın S6K protein aktivasyonu üzerindeki etkisi ile uyumlu bulundu. Buna göre, HER2 eksprese eden meme kanserinde AKT ve S6K aktivitilerinin baskılanmasının eEF2 aracılı hücre proliferasyonuna etkisi ilk kez gösterildi. Hücre proliferasyonu analizlerine göre, BT-474 ve SKBR-3 hücrelerindeki proliferasyonun daha güçlü olarak baskılanması dikkat çekti. Bu sonuçlara ilave olarak, trastuzumabın eEF2K'nın aktivatörü olan AMPK'nın ekspresyonunu da BT-474 ve SKBR-3 hücrelerinde istatistiksel anlamlı olarak azaldığı saptandı. Sonuç olarak, HER2 ifadesi olan meme kanseri hücre dizilerinde PI3K/Akt/mTor sinyal yolağının eEF2K aktivitesi üzerinde düzenleyici etkisi olduğuna ve HER2 meme kanserinde eEF2K'nın önemli bir terapötik hedef olabileceğini kanaat edildi.