Homokiral aminoasitlerden türeyen 1,2,4-triazol-3-tiyon türevlerinin sentezi, yapılarının karakterizasyonu ve biyolojik aktivite çalışmaları

Viral enfeksiyonların tedavisi için etkili ve geniş spektrumlu bir etkin madde olarak kullanılabilecek yeni bileşikler geliştirme çabalarımızın sonucunda bu çalışmada, kiral N-sülfonil α-amino asit birimini 1,2,4-triazol çekirdeğiyle birlikte aynı yapıda taşıyan bileşikler tasarladık. Bu amaçla, 1,2,4-triazol-3-tiyon yan zincirine bağlı kiral merkezde (R) ya da (S) konfigürasyonu içeren bileşikler sırasıyla D-fenilalanin metil ester ve L-fenilalanin etil esterlerinden sentezlendi. Öncelikle amacımıza uygun D-fenilalanin metil ester ve L-fenilalanin etil esterlerinin benzensülfonil klorür ile reaksiyonu sonucunda başlangıç maddesi olarak kiral benzensülfonamitler (1a-1b) elde edildi. Sonra, bu kiral bileşiklerin ester kısımları, uygun alkol 1a bileşiği için metanol ve 1b bileşiği için etanol içerisinde %98'lik hidrazinmonohidrat kullanılarak hidrazit türevlerine (2a-2b) dönüştürüldü. Asit hidrazitler (2a-2b) metanol içerisinde ticari olarak bulunan uygun izotiyosiyanatlar ile reaksiyona sokularak (R)-1-[2-(benzensülfonamido)-3-fenilpropanoil]-4-sübstitüetiyosemikarbazitler (3a-15a) ve (S)-1-[2-(benzensülfonamido)-3-fenilpropanoil]-4-sübstitüetiyosemikarbazitler (3b-15b) sentezlendi. Son aşamada ise, homokiral tiyosemikarbazitler 2N sulu sodyum hidroksit varlığında halkalaştırılarak (R)-5-[1-(benzenesülfonamido)-2-feniletil]-4-sübstitüe-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyonlar (16a-28a) ve (S)-5-[1-(benzenesülfonamido)-2-feniletil]-4-sübstitüe-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiyonlar (16b-28b) elde edildi. Bir seri yeni kiral 4,5-sübstitüe-1,2,4-triazol-3-tiyonlar (16a-28a ve 16b-28b) iyi verimlerle (%54–83) ve etanolden yeniden kristallendirildikten sonra yüksek enantiyomerik saflıkta elde edildi. Tüm bileşiklerin kimyasal yapıları UV-Vis, IR, 1H NMR, 13C NMR, 2D NMR (HETCOR), Kütle (MS) spektrum verileri ve element analiz ile aydınlatıldı. Bütün bileşiklerin DNA ve RNA virüslerinin farklı türlerine karşı in vitro antiviral aktivitesi ve murin lösemi (L1210), insan T-lenfosit (CEM) ve insan rahim kanser (HeLa) hücre hatlarına karşı in vitro sitostatik aktivitesi test edildi. Enantiyosaf 1,2,4-triazol-3-tiyon halkası taşıyan R-konfigürasyonundaki bileşikler Madin Darby canine böbrek (MDCK) hücre kültürleri üzerinde anti-influenza A virüs H1N1 suşuna karşı kayda değer sonuçlar verirken, enantiyomerleri hiçbir aktivite göstermedikleri tespit edildi. Özellikle 18a, 21a, 22a, 23a ve 24a bileşiklerinin (sırasıyla, EC50: 6.5, 6.1, 2.4, 1.6, 1.7 µM) referans ilaç olan ribavirin (EC50: 8.0 µM) ile karşılaştırıldıklarında anti-influenza A virüs H1N1 suşuna karşı mükemmel aktiviteye sahip bileşikler olduğu saptandı. Birkaç bileşiğin, 12-53 µM aralığındaki IC50 değerleri ile L1210, CEM ve HeLa hücre kültürlerinin çoğalmasını inhibe ettiği belirlendi. R-konfigürasyonuna sahip 5a ve 27a bileşikleri en aktif bileşikler olarak değerlendirildi (5a için IC50: 12-22 µM ve 27a için IC50: 19-23 µM).