Kanserde fonksiyonel öneme sahip yanlış anlam mutasyonların dinamik tabanlı analizle belirlenmesi ve yanlış anlam mutasyonların patojenite/hastalık kategorisinin tahmin edilmesi

Yanlış anlam mutasyonlarının protein yapıları üzerinde çeşitli etkilerinin yanı sıra protein dinamiğini etkileyerek de protein işlev bozukluklarına yol açabilir. Kanserle ilgili genlerdeki yanlış anlam mutasyonların kolektif yapısal dinamiklerini düzenleyen menteşe-komşu rezidülarını seçici olarak hedef aldığını varsaydık. Hipotezimizi test etmek için, Cancer Gene Census (CGC) veritabanından kanserle ilgili 69 geni ve Protein Data Bank'tan temsilci protein yapılarını seçtik. İlk olarak, Gauss Ağ Modelini uygulayarak iki küresel hareket modunda menteşe rezidülarını tanımladık. Daha sonra, yanlış anlam mutasyonlarının, onkojenlerdeki ve tümör baskılayıcı genlerdeki menteşe-komşu rezidülar üzerinde önemli ölçüde zenginleştiğini gösterdik. Birkaç onkojenin (ör., MAP2K1, PTPN11 ve KRAS) ve tümör baskılayıcı genlerin (ör., EZH2, CDKN2C ve RHOA) bu fenomeni güçlü bir şekilde sergilediğini gözlemledik. Daha sonra, the Cancer Genome Atlas (TCGA) veri setini kullanarak menteşe rezidülarının etrafındaki yanlış anlam mutasyonların önemli ölçüde zenginleştirilmiş üç boyutlu (3B) kümelenmesini tespit etmek için hesaplamalı bir işlem hattı geliştirdik. Menteşe rezidüları, 1 ve 5 arası modlar için bir Gauss Ağı Modeli uygulanarak tespit edildi. TCGA'dan yaklaşık 10.000 tümördeki somatik yanlış anlam mutasyonların sistematik olarak analiz ederek, iyi bilinenlere ek olarak aday sürücü genleri ve mutasyonları belirledik. Örneğin, CDK4, CDKN2A, TCL1A ve MAPK1 dahil olmak üzere bilinen kanser genlerinde yanlış anlam mutasyonların önemli ölçüde zenginleştirilmiş 3B kümelenmesini bulduk. Bilinen bu sürücü genlerin yanı sıra, PLA2G4A'daki menteşe rezidülarının etrafındaki yanlış anlam mutasyonlarının önemli ölçüde zenginleştirilmiş 3B kümelenmesini de belirledik. Bu kümelenme hücre dışı sinyalle düzenlenen kinazların aşırı fosforilasyonuna yol açabilir. Sonuçlarımız, menteşe rezidüları etrafında kümelenmenin, bilinen kanser genlerindeki mutasyonların işlevsel rolünü açıklamamıza ve aday sürücü genleri/mutasyonları belirlememize yardımcı olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yanlış anlam mutasyonları için patojenite tahmini için menteşe tabanlı olarak adlandırdığımız yeni öznitelikler önerdik ve menteşe tabanlı özniteliklerin patojenite tahminini ilerlettiğini gösterdik. İnsan yanlış anlam varyantlarının patojenite tahmini zorlu bir problem olmaya devam etmektedir. Mevcut hesaplama modelleri, temelde, verilen yanlış anlam varyantların zararlı veya nötr olup olmadığını tahmin eden ikili sınıflandırıcılardır. Sadece patojeniteyi değil, aynı zamanda verilen yanlış anlam varyantlarının hastalık kategori tipini de öngören çok etiketli bir sınıflandırma yöntemi gösterdik. Dahası, mevcut hesaplama modelleri sekans, yapısal veya protein dinamiğine dayalı analize dayanmaktadır. Ayrıca proteinlerin ağ topolojik özelliklerinin, yanlış anlam varyantların patojenikliğini belirlemeyi önemli ölçüde iyileştirdiğini de gösterdik. PathDis modelimizi 20.361 yanlış anlam varyantla eğitip test ettik. Daha sonra, aynı veri setini kullanan başka bir tahminleme modeliyle ROC eğrisi altındaki ortalama alan (AUROC) metriğine göre kıyasladık. PathDis modelimizin AUROC'u %3 oranında iyileştirdiğini gözlemledik. Ardından PathDis'i farklı bir veri kümesiyle test ettik. Ayrıca, bu farklı veri kümesine dayalı olarak literatürdeki başka tahminleme modelleriyle kıyaslayarak PathDis'in AUROC değerinin ikinci en yüksek AUROC değerinden yaklaşık %3 daha yüksek olduğunu gözlemledik. PathDis, yüksek patojenite tahmin sonuçlarına ek olarak, hastalık kategorisi türlerini (yani, Hastalık Yok, Kanser ve Kanser Olmayan) tahmin etmede yaklaşık %79 doğruluğa sahiptir. Bir tahmin modeli sunmanın yanı sıra, yanlış anlam varyantları, hastalık kategorisi türleri için sekans, yapı, dinamik ve ağ tabanlı özniteliklerimizle de karakterize ettik. Sekans tabanlı, ağ tabanlı ve yapı/dinamik tabanlı özelliklerin sırasıyla Hastalık Yok, Kanser ve Kanser Olmayan yanlış anlam varyantlarını karakterize ettiğini gözlemledik.