İlaçların absorpsiyonu ve permeabilitesi üzerine malnütrisyonun etkisinin incelenmesi

Malnütrisyonda görülen patofizyolojik değişiklikler gastrointestinal kanaldan ilaç emilimini etkilemektedir. Bu tezin amacı, malnütrisyon geliştirilen sıçanlarda bağırsaklardan farklı mekanizmalara (transselüler ve paraselüler) absorplanan model maddelerin (metoprolol ve atenolol) in vitro hücre kültürü ve in situ bağırsak perfüzyonu çalışmaları ile absorpsiyonu/permeabilitesinin incelenmesi, in vivo ve farmakokinetik modelleme çalışmaları yapılarak değerlendirilmesidir. Ayrıca, metoprololün absorpsiyon ve permeabilitesindeki değişim P-gp, CYP3A4 ve PMAT inhibitörleri (elakridar, ketokonazol ve verapamil) kullanılarak araştırılmıştır. Deneyler sonunda elde edilen numunelerdeki madde miktarları valide edilmiş HPLC metodları ile analiz edilmiştir. İn vivo veriler modelden bağımsız yöntem, minimal fizyolojik esaslı farmakokinetik modelleme çalışmaları ve popülasyon farmakokinetiği analizleri ile değerlendirilmiş ve farmakokinetik parametrelerin kestirimleri yapılmıştır. Transport çalışmalarının sonuçlarına göre malnütrisyon geliştirilen HCT-8 ve Caco-2 hücrelerinden atenololün permeabilitesi artarken (p<0,05) metoprololün permeabilitesinde malnütrisyona bağlı olarak anlamlı bir fark görülmemiştir. İn situ bağırsak perfüzyonu çalışmalarından elde edilen sonuçlar malnütrisyonlu grupta atenololün jejunum ve ileumdan permeabilitesi artarken (p<0,05), kolondan permeabilitesinin değişmediğini göstermiştir. Ancak metoprololün jejunum ve ileumdan permeabilitesi malnütrisyonda değişmezken, kolondan permebilitesi anlamlı olarak azalmıştır (p<0,05). İn vivo plazma konsantrasyon-zaman profilleri 2-3 aşamalı sıfırıncı derece absorpsiyon kinetiğe göre tanımlanmış ve malnütrisyonlu sıçanların ilaç maruziyetlerindeki artış açıklanmıştır. Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar malnütrisyonda model ilaçların permeabilite/apsorpsiyonlarının değişebileceğini kanıtlanmıştır.