İleri evre prostat kanseri hücre hatlarında TRAIL’a dirençlilik mekanizmalarının araştırılması

Tez Başlığı: İleri Evre Prostat Kanseri Hücre Hatlarında TRAIL'a DirençlilikMekanizmalarının AraştırılmasıYazar: Ahter Dilşad ŞANLIOĞLUÖZETAdenoviral yolla aktarılan TRAIL aracılı gen tedavi yaklaşımları, ileri evre prostatkanserlerinde apoptozisi indükleyici güçlü potansiyel terapötik yaklaşımlar olarakdeğerlendirilmektedir. Ancak bazı prostat kanser hücrelerinin TRAIL aracılı apoptozisedirençli olduğunun gözlenmesi nedeniyle, TRAIL dirençlilik mekanizmalarınınaraştırılması ve bu dirençliliği kıracak yeni yaklaşımların geliştirilmesi, TRAIL'ın ilerideetkili bir tedavi yaklaşımı olarak kliniğe kazandırılması açısından oldukça önemlidir.Bu nedenlerden dolayı çalışmamızda üç farklı ileri evre prostat kanser hücrehattında (DU145, PC3, LNCaP) TRAIL'a dirençlilikten sorumlu olabilecekmekanizmalardan olan hücre içi bazal ve TRAIL aracılığıyla indüklenen NF-kBaktivitesinin, ve TRAIL ölüm ve yalancı reseptör sentez oranlarının hücrelerde TRAILduyarlılığı ile ilişkisi araştırıldı. Bunun yanında, prostat kanserlerinde ilk kez denenenAd5hTRAIL ve AdIKKbetaKA ikili vektör sisteminin hücrelerde gözlenen TRAILdirençliliğini kırmaktaki etkinliği araştırıldı.Sonuçlarımız, TRAIL yalancı reseptör kompozisyonunun ve hücre içi NF-kBaktivitesinin prostat kanser hücrelerinde TRAIL dirençliliğine katkıda bulunan iki önemlifaktör olduğunu göstermiştir. Bunun yanında, IKKbetaKA aracılı IKK inhibe edicistratejilerin, hücrelerde TRAIL dirençliliğini kırmada, dirençlilik mekanizmasına bağımlıolmaksızın etkili olduğu görülmüştür. Araştırmamız, prostat kanser hücrelerinde TRAILyalancı reseptörlerinin sentez seviyesi ile TRAIL dirençliliği arasında anlamlı bir ilişkiaçığa çıkarmıştır. Bulgularımız, Ad5hTRAIL ve AdIKKbetaKA ikili vektör sistemi ileprostat kanser hücrelerinde TRAIL dirençliliğinin kırılabileceğini gösteren ilk çalışmaolması açısından da önemlidir. Bu bulgular ışığında, IKK inhibisyonu altında adenoviralyolla TRAIL gen aktarımı, ileri evre prostat kanserinde TRAIL'ın terapötik indeksinigenişletmede değerli bir yaklaşım olacaktır.Anahtar Kelimeler: TRAIL, prostat kanseri, gen tedavisi, NF-kB, adenoviral vektörler.