İnflamatuvar bağırsak hastalıklarında aktivasyonun fenotipinin moleküler düzeyde belirlenmesi

Amaç: İnflamatuvar bağırsak hastalıkları (İBH) relaps ve remisyonlarla seyreden gastrointestinal sistemin kronik inflamatuvar hastalıklarıdır. Hastalığın gelişiminde genetik yatkınlık, çevresel faktörler, mikrobiyota ve immünolojik faktörlerin etkili olduğu düşünülmektedir. Remisyondaki hastalarda hastalık aktivasyonunu tetikleyen faktörlerle ilgili yeterince veri bulunmamaktadır. Çalışmamızda İBH'da aktivasyona neden olan faktörlerin saptanması ve bu faktörlerin moleküler mekanizmalarının aydınlatılması amaçlanmıştır. Buna ek olarak İBH ile ilişkili olabilecek gen ve proteinler ve bu genlerin rol aldığı yolakların belirlenmesi ve İBH için yeni tanı ve tedavi hedeflerinin saptanması amaçlanmıştır. Gereç ve yöntem: İBH aktivasyonunu etkileyen faktörleri saptamak için hastalara anket uygulanmış, anket verileri SPSS ile analiz edilmiştir. Anlamlı çıkan sonuçlar için lojistik regresyon analizi yapılmıştır. p <0,05 istatistiksel açıdan anlamlı kabul edilmiştir. Bunlara ek olarak GEO (Gene Expression Omnibus) veri tabanından İBH tanılı hastaların ve sağlıklı kolon doku örneklerinin mikroarray veri setleri indirilmiştir. Veri setleri, Rstudio programında işlenerek ekspresyonu farklılaşmış genler (DEG) tespit edilmiştir. Bu DEG'lerin Kyoto Genler ve Genomlar Ansiklopedisi (KEGG) ile zenginleştirilmiş yolak analizleri yapılmıştır. Saptanan DEG'lerin protein-protein etkileşimi STRİNG veri tabanı ile analiz edilmiş, CYTOSCAPE ile protein-protein etkileşim ağı görselleştirilmiştir. Bulgular: İnflamatuvar bağırsak hastalığında aktivasyona neden olabilecek faktörler değerlendirildiğinde; kadın cinsiyet (p=0,015), kış mevsimi (p=0,022), alkol tüketimi (p=0,002), antibiyotik kullanım sıklığı (p=0,017), fiziksel aktivite (p=0,013), stres (p=0,015), mevsim değişimi (p=0,007), uyku kalitesi (p=0,001), turşu-sirke tüketimi (p=0,016) ve lifli gıda tüketimi (p=0,035) arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir ilişki saptanmıştır. Fiziksel aktivite yapmamak(p=0,005) (OR:5,43 %95 güven aralığı, 1,6-18,43), kötü uyku kalitesi (p=0,005) (OR:3,49 %95 güven aralığı 1,44-8,44), NSAİİ kullanımı (p=0,05) (OR:2,89 %95 güven aralığı 1-8,39), mevsim değişimi etkisi (p=0,008) (OR:5,11 %95 güven aralığı 1,5-17) hastalık aktivasyonuyla ilgili bağımsız değişkenler olarak saptanmıştır. İBH'da gen ekspresyon analizleri yapılarak, ekspresyonu en fazla artış gösteren on DEG; LCN2, MMP1, MMP3, CHI3L1, DEFA6, DUOX2, SLC6A14, REG1B, DEFA5, REG1A saptanmıştır. DEG'ler KEGG yolakları ile zenginleştirme analizi yapıldığında, İBH ile en çok ilişkinin İL-17 sinyal yolağı, romatoid artrit yolağı ve TNF sinyal yolağında olduğu izlenmiştir. Sonuç: İBH'nın aktivasyonu için bağımsız değişkenler olarak fiziksel aktivite, mevsim değişimi, NSAİİ kullanımı ve kötü uyku kalitesi anlamlı saptanmıştır. Bu faktörlerin moleküler mekanizmaları incelenmiş, uyku ile ilişkili olduğu düşünülen serotonerjik sinaps yolağında bulunan TPH1 geni İBH'da azalmış ekspresyon göstermiştir. NSAİİ kullanımı ile ilişkili olabileceği düşünülen araşidonik asit metabolizması yolağı incelenmiştir. Bu yolakta rol alan genlerden EPHX2 geninin ekspresyonunda azalma, PTDGS ve PLA2G2A genlerin ekspresyonlarında artma izlenmiştir. Diğer faktörlerin İBH aktivasyonundaki etkilerinin moleküler mekanizmaları saptanamamıştır. İBH'da ekspresyonu farklılaşmış on gen tespit edilmiştir. Bu genlerle ilgili yapılacak ileri çalışmalar ve moleküler analizler, İBH'nın tanısında biyobelirteç olarak kullanılabilecek gen ve proteinlerin saptanması ile yeni tedavi hedeflerinin belirlenmesine katkı sağlayacaktır. Anahtar kelimeler: İnflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH), ülseratif kolit (ÜK), crohn hastalığı (CH), hastalık aktivasyonu