Investigation of chromatinchromatin interaction of glioma risk locus at 8q24.21 by chromosome conformation capture techniquesand effects of idh mutations

Beyin tümörleri zayıf teşhisi olan ve her yıl dünyada binlerce insanın ölümüne neden olan vakalardır. Beyin tümörleri arasında en yaygın olarak görülenler gliomalardır. Bugüne kadar, gliomalarla ilişkilendirilen pek çok mutasyon olmasına ragmen IDH (İzositrat Dehidrojenaz) mutasyonları "sürücü mutasyon" olarak tanımlanmış ve vakaların yaklaşık yüzde 80 inde görülmektedir. Yapılan çalışmalarla gliomalarla ilişkilendirilen mutasyonların sayısı gün geçtikçe artmıştır. GWAS (Genom Boyu İlişkilendirme Çalışmaları) ile önemli risk lokusları tanımlanarak hastalığın tanısı için önemli adımlar atılmıştır. Bu projenin amacı GWAS çalışmalarında tanımlanan 8q24.21 risk bölgesinde konumlanan ve en güçlü yatkınlık aleli olarak gösterilen tek nükleotit varyantı (SNP) rs55705857 G alelinin moleküler seviyedeki etki mekanizmasını anlamak ve IDH1-R132H mutasyonuyla olan ilişkisini ortaya koymaktır.Bu amaçla, IDH1-R132H mutasyonu içeren ve içermeyen ölümsüzleştirlmiş insan astrosit hücrelerinde (IHA) kromozom konformasyonu yakalama yöntemleriyle, risk aleliyle olan etkileşimler belirlenerek gliomagenez sürecini tetikleyen aday etkileşimler belirlenmiştir. Ayrıca, risk aleli genom düzenleme yöntemi ile uyarılabilen pluripotent kök hücrelerde oluşturulmuş ve MYC ifadesinde artış gözlenmiştir. Ek olarak, MYC ifadesi 2-HG (2- hidroksiglutarat, IDH-R132H ın onkometaboliti olarak bilinmekte, ile muamele edilen R132H mutasyonu içeren ölümsüzleştirilmiş insan astosit hücrelerinde de görülmüştür. Elde ettiğimiz sonuçlar, rs55705857'nin uzak mesafeli kromatin-kromatin etkileşimleri sayesinde MYC geninin ifadesini düzenlediğini göstermiştir. IDH1- R132H mutasyonu/ 2-hidroksiglutarata (2- HG) bağlı MYC ifadesinin artması, 8q24 ilişkili gliom riskinin IDH-mutant tümörlere özgü olmasını açıklayabilir. Sonuç olarak, glioma yatkınlığının mekanizmasının anlaşılması, tümör oluşumunun erken evrelerine ışık tutar. Bulunan yeni etkileşimler de hastalığın tedavi ve tanısında yeni olanaklar sağlayabilecektir.