Hipertansiyon ilişkili serebral küçük damar hastalığında perisitlerin patofizyolojideki rollerinin araştırılması

Giriş: Toplumda ortalama yaşam süresinin uzaması beraberinde yaşlanma ile görülen kognitif kapasitede azalma ve demans oranının artmasını önemli bir sorun olarak karşımıza çıkarmaktadır. Derin beyin damarlarında tıkanmalar, küçük damar hastalığı ve beyaz cevher lezyonları yaşlılıkla birlikte artmaktadır ve bu lezyonların kognitif kapasitenin azalmasında önemli rol oynadığı klinik çalışmalar tarafından gösterilmiştir. Hipertansiyon (HT), küçük damar hastalığı, perivasküler fibrozis ve demansla ilişkilendirilen kronik bir hastalıktır. Perivasküler fibrozis beyinde atık maddelerin temizlenmesini zorlaştırmaktadır. Son çalışmalar perisitlerin bu artmış fibrozisten sorumlu olabileceği yönündedir. Amaç: Biz de bu çalışmada transgenik perisit ablate fare modelinde HT tetikleyerek, perisitlerin tansiyon değerleri, hastalık seyri, kognisyon ile beyinde fibrozis ve atık maddelerin temizlenmesi üzerindeki etkilerini incelemeyi amaçladık. Yöntem: Kondisyonel perisit ablasyonu oluşturulması için, CreER+/- fareler ile Rosa26- DTA176+/+ fareler çaprazlandı. Genotipleme analizine göre CreER+Rosa26- DTA176+/+ pozitif olan 28 hayvana 2 gün tamoksifen enjeksiyonu yapılarak perisitleri ablate edildi. C57BL/6 ırkından 24 hayvan ise kontrol grubu olarak kullanıldı. Tüm hayvanlara HT modeli oluşturulmak üzere subkutan sürekli infüzyon pompası yerleştirilerek 28 gün 1000ng/kg/gün Anjiotensin-II infüzyonu verildi. Modelin validasyonu kuyruk manşonundan tansiyon ölçümü yapılarak gerçekleştirildi. Deneyin vii son haftasında lokomotor ve kognitif değişiklikler açık alan, y-labirenti ve yeni nesne tanıma testleri ile değerlendirildi. Deneyin sonunda tüm hayvanlara sisterna magna yoluyla floresan işaretli amiloid-beta (Aβ) enjekte edildi. 45 dakika sonra perfüze edilen hayvanlarda Aβ'nın beyinden temizlenmesi gruplar arasında karşılaştırıldı. Bulgular: Bir aylık modelin sonunda hayvanların tansiyon değerleri başlangıç ölçümlerine göre anlamlı olarak yükseldi. Perisit ablate olan gruplar tansiyon ölçümleri daha düşük olma eğilimindeydi. Açık alan testi sonuçlarında, perisit ablate olan gruplar da normal perisit gruplarına göre katedilen toplam kare sayısı anlamlı olarak azaldı. Kognitif testlerde çalışma belleğine ve yeni objeyi ayırt etme indexine bakıldığında perisit ablate hipertansiyon grubunda daha düşüktür. Aβ'nın beyinden temizlenmesi, intraventriküler, pial arterler, intra parankimal ve pial venlere belirtecin taranması ile gerçekleştirildi. 45 dakika sonra normal perisit grubunda Aβ yalnızca venlerde izlenirken, perisit ablate grupta ise yaygın olarak parankime yayıldığı ancak venlere ulaşmadığı tespit edildi. Sonuç: Perisit ablasyonu hipertansiyon modelinde tansiyon değerlerinin daha düşük seyretmesine yol açmaktadır. Ayrıca belirgin lokomotor yavaşlık ve Aβ temizlenmesinin gecikmesi ve intraparankimal birikmesi ile ilişkilidir. Dolayısıyla sağlıklı perisitler HT zemininde toksik maddelerin beyinden temizlenmesinde ve demanstan korunmada kritik öneme sahip olabilir. Anahtar Kelimeler: hipertansiyon, serebral küçük damar hastalığı, kan-beyin-bariyeri, perisit, fibrozis