Alzheimer hastalığı gelişiminde wnt/β-katenin sinyal iletiminin rolünün zebra balığı amiloid-β toksisite modelinde araştırılması

Wnt/β-katenin sinyal iletim yolu evrimsel olarak korunur ve embriyonik dönemde gelişimin düzenlenmesinde, yetişkinlikte sinaps oluşumunda, apoptozda ve adipogenezde anahtar rol oynar. Pleiotropik ve temel işlevi nedeniyle, bu sinyal yolundaki anormal bir aktivasyon veya bozulma, Alzheimer, kanser, diyabet ve Parkinson gibi birçok hastalıkla ilişkilendirilebilir. Alzheimer hastalığı (AH), demans ve sinaptik fonksiyonların kaybı ile karakterize ve yaşlanma ile ilişkili nörolojik bir hastalıktır. Alzheimer hastalığı üç farklı patoloji ile karakterize edilir: (1) hücre dışı beta-amiloid plaklarının birikmesi, (2) hücre içi Tau kümelerinin birikmesi ve (3) ileri Alzheimer hastalığında görülen yaygın hücre ölümü. Ancak hastalığın erken seyrinde görülebilen sinaps kayıpları, hastalığın en yaygın patolojik bağlantısını temsil eder ve bilişsel kayıpların en önemli nedenidir. Mevcut hayvan modelleri, bu sinaps dejenerasyonu ve kaybının, amiloid-beta (Aβ) oligomerlerinin birikmesiyle tetiklendiğini ileri sürmektedir. Sinaptik stabilizasyon ve fonksiyon için çok önemli olan bu oligomerin hücreler arası birikimi, Wnt sinyal yollarının deregülasyonuna neden olur. Wnt sinyal yolunun bu deregülasyonu sinaps dejenerasyonunu tetikler ve sinaps fonksiyonlarında sönümlemeye yol açar. Sinyal yolundaki bu bozulma, AH'nın daha da ilerlemesi için bir tetikleyicidir. Tez kapsamında, Aβ42 peptidi tarafından tetiklenebilen Alzheimer hastalığı, yetişkin transgenik (6XTCF) zebra balığı kullanılarak modellenmiştir. Zebra balığı, Alzheimer hastalığında önemli bir rol oynadığı düşünülen bazı insan genlerine ortolog genlere sahiptir. Tez boyunca, CVMI tekniği kullanılarak yetişkin zebra balıklarının beyinlerine Aβ42 enjekte edildi ve bir Alzheimer hastalığı modeli oluşturuldu. Zebra balıklarının toksisiteye karşı rejeneratif tepkisi, qPCR ve konfokal mikroskopi ile analiz edildi. AD patogenezindeki değişiklik, yüksek rejenerasyon günlerinde IWR-1 ilacı ile tedavi edilen zebra balıklarında araştırıldı. Sonuç olarak, IWR-1 ile tedavi edilen zebra balıklarında daha fazla Aβ birikimi ve hücre kaybı gözlendi. Anahtar Sözcükler: Wnt/β-katenin sinyal iletim yolu, zebra balığı, Alzheimer hastalığı.