Kalıtsal parkinson hastalığının genetik ve fenotipik özelliklerinin incelenmesi

Giriş ve Amaç: Parkinson Hastalığı (PH)'nın yüksek oranda idiopatik olduğu bilinmektedir. Son dönemde genetik alanındaki ilerlemelerle birlikte hastalığın karanlık yüzü olan genetik altyapısı aydınlanmaya başlamıştır. Hastalığa neden olan genetik mekanizmaların bilinmesinin hastalığın patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına imkan sağlayacağı düşünülmektedir. Ülkemizde akraba evliliği sık görüldüğünden hastalığın gelişiminde genetik özelliklerin büyük rolü olduğu bilinmektedir. Daha önce ülkemizde bu alanda yapılmış az sayıda çalışma bulunmaktadır. Çalışmamızda kalıtsal PH olduğu düşünülen ve moleküler incelemeler sonucunda nedensel gen mutasyonlarının saptandığı hastaların ayrıntılı değerlendirilmesi, toplumumuzda sık görülen mutasyonların belirlenmesi ve literatürle benzer veya farklı yönlerinin ortaya konulması amaçlanmıştır. Yöntem: Bu çalışmada, kliniğimizde Parkinson hastalığı tanısı ile takip edilen, erken başlangıç yaşı, ailede akraba evliliği öyküsü olması veya benzer kliniğe sahip hasta birey bulunması kriterlerini karşılayan 72 farklı aileden 75 hasta belirlenerek moleküler analiz yapılmıştır. Hastalardan alınan kan örneklerinde Multiplex Ligation-Dependent Probe Amplification (MLPA) yöntemiyle PH ile ilişkili olan 8 büyük gen, Yeni Nesil Dizileme (YND) yöntemiyle 33 gen çalışılmıştır. Mutasyon saptanan hastaların klinik özellikleri ayrıntılı incelenmiş olup hastalara açık dönemlerinde Hareket Bozuklukları Cemiyeti-Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (HBC-BPHDÖ) uygulanmıştır. Ayrıca kognitif değerlendirme açısından Standardize Minimental Test (SMMT), depresyon taraması için Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ) testleri yapılmıştır. Bulgular: Çalışmamızda, değerlendirmeye alınan 75 hastadan 26'sında (%34,8) mutasyon saptandı. Hastaların 13'ünde (%17,3) Parkin, 3'ünde (%4) SNCA, 2'sinde (%2,7) FBXO7 ve bir hastada (%1,3) DJ1 gen mutasyonu vardı. Ayrıca 5 hastada (%6,7) heterozigot GBA gen mutasyonu, bir hastada heterozigot Parkin mutasyonu ve bir hastada da heterozigot Parkin ve heterozigot LRRK2 mutasyonu saptandı. Parkin geninde 5 farklı nokta mutasyonu, 4 büyük delesyon mutasyonu ve 2 farklı birleşik heterozigot mutasyon vardı. Aynı aileden olan 2 hastada daha önce tanımlanmamış olan homozigot ekzon 4 c.491_491delT (V164Dfs*13) mutasyonu saptandı. Sinüklein geninde ekzon 1-6 duplikasyonu, FBXO7 geninde homozigot (ekzon 9; c.1492C>T) p.R498* ve homozigot (ekzon 1; c.101T>G) p.L34R mutasyonları, DJ1 geninde homozigot ekzon 1-5 delesyon mutasyonu vardı. Ayrıca, glukoserebrosidaz geninde heterozigot p.H294Q, p.R434P, p.D448H, p.G241R ve p.N227K mutasyonları, Parkin geninde heterozigot ekzon 2 delesyonu ve LRRK2 geninde heterozigot ekzon 36; c.5178A>G(rs200185983; p.Ala1726=) mutasyonu saptandı. Tartışma: Otozomal resesif Parkinson hastalığının (ORPH) dünya üzerinde en sık görülen genetik nedeni Parkin gen mutasyonlarıdır. Çalışmamızda da benzer şekilde Parkin gen mutasyonu en sık saptanan mutasyondur. Ülkemizde akraba evliliği sık görüldüğünden otozomal resesif (OR) geçişli gen mutasyonları çalışmamızda daha sık bulunmuştur ancak otozomal dominant (OD) geçiş gösteren SNCA genindeki gibi (penetransı her zaman tam olmayan) nadir mutasyonların saptanabileceği unutulmamalıdır. Bu çalışma ülkemizde Parkinson hastalığındaki genetik faktörlerin sık görülebileceğine ve önemine dikkat çekmektedir.