Gene set-based classification models for cancer biology

Dünya çapında en yaygın ve ölümcül hastalıklardan biri olan kanser, on yıllardır biyomedikal araştırmaların odak noktası olmuştur. Çeşitli nedenler dolayısıyla ortaya çıkan birçok farklı kanser tanımlanmış, incelenmiş, bu kanserler için birçok tedavi yöntemi ve ilaç geliştirilmiştir. Bununla birlikte, kanser mekanizmalarını anlama konusunda birçok çözümlenmemiş soru bulunmaktadır. Yüksek verimli dizileme teknolojilerinin ortaya çıkması ve kanser hastalarından toplanan genomik bilgilerin sürekli artan kullanılabilirliği ile araştırmacılar, kanserlerin teşhisi, prognozu ve tedavisinde genomik bilgiyi başarıyla kullanmışlardır. Yine de çok sayıda gen, bunların arasındaki yüksek korelasyon ve kanserlerin heterojenliği düşünüldüğünde tek başına genomik bilgi, genellikle kanserler için yorumlanabilir modeller üretmekte yetersiz kalmaktadır. Bu etkileri hafifletmek için, yolaklar, kanser modellerine dahil edilebilir. Bu tezde, yolakları kullanarak kanserlerin ilerlemesi ve hayatta kalma sonuçları için yorumlanabilir modeller üreten sınıflandırma yöntemleri geliştirdik. Hastaların vücutlarında yaşamları boyunca bir dizi tümör oluşur ve büyür. Ama tümörlerin hepsi hastanın hayatı için tehlike oluşturmaz. Uygulayıcılar ve araştırmacılar kanserin ciddiyetini ifade etmek için evreleme kuralını kullanır. Kanserin bulunduğu evre, komşu doku ve genel olarak vücuttaki yayılma seviyesini belirler; erken evreler lokal tümörleri, geç evreler ise vücuda yayılım göstermiş kanserleri kapsar. Bu nedenle, kanserleri erken aşamalardan ileri aşamalara neyin yönlendirdiğini anlamak, kanserin mekanizmalarını anlamada önemli bir sorudur. Benzer şekilde bir hastanın sağkalım profili, kanserin şiddetini ölçümlendirebilmek için kullanılabilir ve hastanın hayatta kalma şansını etkileyen mekanizmaları anlamak tedavi stratejileri geliştirmede son derece önemlidir. Bu çalışmada, kanserler için sınıflandırma modellerine yolakları entegre etmek için çoklu çekirdek öğrenimini kullanıyoruz. Bu yöntem, yolak bilgilerini kullanmayan geleneksel yöntemlerle üretilen modellere kıyasla daha doğru ve daha yorumlanabilir modeller geliştirilmesine olanak tanır. Daha sonra modellerin doğruluğunu ve yorumlanabilirliğini geliştirmek için bu yöntemi çeşitli yönlere genişletiyoruz. Bu tezin ikinci bölümünde, çözümlerin seyreklik seviyesinin büyük ölçüde kanserden kansere farklılık gösterebileceğini ve genellikle yöntemlerin parametrelerinden sadece dolaylı olarak etkilendiğini gözlemleyerek, ayarlanabilir bir seyreklik ölçüsü olan bir model geliştiriyor ve bu problemin örneklerini çözmek için hızlı çözüm yöntemleri öneriyoruz. Tezin üçüncü bölümünde, kanserler arasında bilinen benzerlikler göz önüne alındığında, çok sayıda veriye sahip benzer kohortları kullanarak sınırlı veriye sahip kohortların sınıflandırma doğruluğunu iyileştirmek ve çok görevli sınıflandırma modelleri oluşturmak için bir çerçeve geliştirdik. Son olarak, bu yöntemlerin algoritmik performansını çok görevli ve bir çok kanserde birlikte düşünmekten kaynaklanan büyük ölçekli problemlere başarılı bir şekilde uygulanabilecekleri noktaya getirmek için kesen düzlem yöntemi ve Benders ayrıştırması gibi eniyileme tekniklerini kullanıyoruz. Bu yöntemlerin pratik uygulamasını, 27 kanser türü için Kanser Genom Atlas veri kümelerinde yukarıda belirtilen iki sınıflandırma problemine uygulayarak inceledik. Bu deneylerin sonuçları, bu sınıflandırma problemlerine yolakların dahil edilmesinin daha yorumlanabilir ve daha doğru modeller üretmeyi kolaylaştırdığını, kanserlerin benzerliğinin aynı amaçlara yönelik çok görevli bir çerçeve kullanılarak geliştirilebildiğini ve burada geliştirilen eniyileme yöntemlerinin paralelleştirme teknolojilerini kullanarak etkin zamanda büyük ölçekli problemlerin çözümüne olanak verdiğini göstermiştir.