Kanser olgularında ve ailesel kanser yatkınlığı nedeniyle klinik ekzom dizi analizi yapılan olgularda sitokinler ve ilişkili sinyal yolaklarındaki değişiklikler

Kontrolsüz hücre büyümesi ve çoğalması ile karakterize olan kanser, birçok etyolojik faktöre bağımlı kompleks ve çok aşamalı genetik bir hastalıktır. Kanser ve inflamasyon arasındaki ilişki karmaşık olmasına rağmen, epidemiyolojik çalışmalar, inflamatuar ve enfeksiyöz hastalıkların kanser riski ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İmmün sistem, patojenlere karşı vücut savunmasının yanı sıra, kanser oluşumu ve yayılımında da önemli bir düzenleyicidir. Tümör mikroçevresi immün sistem ve kanser hücrelerinin etkileşiminde kritik öneme sahiptir. Tümör mikroçevresinde immün yanıtın önemli modülatörlerinden sitokin ve oksidan moleküllerin dinamik etkileşimi, kronik inflamasyon oluşumuna aracılık ederek tümör prognozunu etkiler. Kanser immünogenetiğini araştıran güncel çalışmalar, tümör mikroçevresindeki bu moleküler değişiklikleri kanser hastalarının tanı ve prognozunda önemli biyobelirteçler olarak kabul etmektedir. Bu nedenle bu çalışmada kanser tanısı almış hasta grubunda ve ailesel kanser öyküsü nedeniyle tarama amaçlı klinik ekzom dizi analizi yapılmış olgularda sitokin ve ilişkili sinyal yolaklarında görevli gen varyantlarının incelenmesi ve sonuçların klinik bulgularla ilişkilendirilmesi amaçlanmıştır. Verilerin istatistiksel analizinde tanımlayıcı testlerden yararlanılmıştır. Çalışmamızda klinik ekzom dizi analizi endikasyonları sırasıyla invaziv duktal meme kanseri (%40, n=12/30), ailesel kanser öyküsü pozitifliği (%26.7, n=8/30), over kanseri (%13.3, n=4/30), endometriyum kanseri (%3.3, n=1/30), over ve endometriyum kanseri (%3.3, n=1/30), meme fibroblastik hiperplazisi (%3.3, n=1/30), meme ve mide kanseri (%3.3, n=1/30), mide kanseri (%3.3, n=1/30) ve gastrointestinal stromal tümörü (%3.3, n=1) tanılarını kapsamaktadır. Klinik ekzom dizi analizine göre tüm kohortta kanser ile ilişkili genlerde varyant tespit edilme oranı %83.3 (n=25/30) iken, sitokin ve ilişkili sinyal yolaklarını içeren genlerde varyant tespit edilme oranı %40 (n=12/30) idi. Klinik ekzom dizi analiz sonuçlarına göre hücre büyümesi ve çoğalması ile DNA onarımında görevli tümör baskılayıcı ve onkogenik fonksiyona sahip genlere ek olarak, mitokondriyal, lizozomal fonksiyonlarda görevli genlerde de (ALK, ATM, BRCA2, CDKN2A, CHEK2, ERBB2, ERCC2, IGF2R, KIT, LZTR1, MET, MN1, MSH5, MUTYH, MYH1, NF1, NOTCH, NQO1, PARK2, PDGFRA, PMS1, POLE, PTCH1, RET, RUNX1, TP53, TSC1, TYR) varyasyon tespit edildi. Bu gen değişimlerine eşlik eden sitokin ve ilişkili sinyal yolaklarında görevli gen varyantları da belirlendi. Bu genler tümör mikroçevresi ve immün yanıt dengesinde etkisi literatürde gösterilmiş olan CCR9, CXCR1, ILDR1, IL-2Rɣ, IL-6R, IL-7R, IL-10/10RB, IL-21R, IRAK3, IRAK4, SMAD3/6, STAT3, TGF-β1, TLR2 genlerini kapsamaktadır. Özellikle DNA onarımında görevli tümör baskılayıcı gen ve onkogen değişimlerine eşlik eden sitokin ve ilişkili sinyal yolaklarında görevli gen polimorfizmleri 7 kanser tanısı almış hastamızda tespit edilmiştir. Tümör baskılayıcı gen ve onkogen varyantlarına eşlik eden sitokin gen varyantları immünreaktif tümör mikroçevresi ve genomik kararsızlık arasındaki bağlantıyı desteklemektedir. Çalışmamızın sınırlı örneklem büyüklüğüne rağmen, sonuçlarımız klinik ekzom dizi analizinin kanser immünogenetiğini aydınlatmada önemli bir moleküler genetik test olduğunu ve verilerimizin fonksiyonel çalışmalarla desteklenmesi gerektiğini göstermektedir.