Kanser tedavisinde kullanılabilecek yeni bileşiklerin tasarımı, sentezi ve biyolojik etkinliklerinin araştırılması

Birçok kimyasal yapı arasında, kansere karşı yeni terapötik ajanlar geliştirmek için isatin türevleri yoğun bir şekilde kullanılmaktadır. İndol ya da isatin türevi (sunitinib, semaxanib ve nintedanib), bileşikler bazı kanser türlerinin tedavisi için tirozin kinaz inhibitörleri olarak halihazırda kullanılmaktadır. Sorafenib nilotinib ve ponatinib gibi amid veya üre grupları bulunduran, sunitinib gibi Schiff bazı grubu bulunduran ilaçlar kinaz inhibitörü antikanser ajanlar olarak kanser tedavisinde rol almaktadırlar. Bu tez çalışması kapsamında, isatin halkasının üçüncü konumundan elde edilen Schiff bazlarının sorafenibin yapısından esinlenerek üre, ve üre fonksiyonel grubunun biyoizosteri olan sülfonamid grubu bulunduran türevlerinin tasarlanması, sentezlenmesi, antikanser özelliklerinin HepG2, PC-3, A549, SH-SY5Y hücre hatlarına karşı test edilmesi, kimyasal yapı ile reseptöre baglanma özellikleri arasındaki ilişkinin Autodock 4.2 programı kullanılarak değerlendirilmesi ve bileşiklerin ilaca benzer özellikler taşıyıp taşımadıklarının ADME tahmin verilerine göre belirlenmesi amaçlanmıştır. Sentezlenen 16 yeni sonuç bileşiğinin ve ara basamakların kimyasal yapıları ve saflıkları erime noktası tayini, IR spektroskopisi, 1H-NMR, LC-MS analizleri, sonuç bileşikleri için ek olarak 13C-NMR analizi kullanılarak kanıtlanmıştır. Sentezlenen bileşikler arasında sonuçlar, 7a, 7b, 7c, 7d, 7h, 8a ve 8f bileşiklerinin sırasıyla, 31.97, 42.13, 31.50, 47.98, 32.59, 43.44 ve 37.81 µM IC50 değerleri ile HepG2 hücrelerine karşı hücresel proliferasyon aktivitesinin inhibisyonuna ve sağlıklı NIH/3T3 hücrelerinde zayıf sitotoksik etkiye sahip oldukları bulundu. Moleküler Docking çalışmaları, en aktif bileşik olan 7c'nin, diğer aktif bileşiklere kıyasla NS5B polimerazın reseptör bağlanma bölgesi ile etkili bağlanma özellikleri gösterdikleri ve ADME tahmin çalışmalarına göre sentezlenen tüm bileşiklerin ilaça benzer özelliklere sahip olduğu saptandı. İn vitro deneyler ve in silico çalışmalar, isatin Schiff bazlarının yeni üre ve sülfonamid türevlerinin, referans bileşik olan doksorubisin ile karşılaştırılabilecek düzeyde aktiviteye sahip olduklarını göstermiştir. Bu tip bileşiklerin hepatosellüler karsinomaya neden olan HCV-NS5B'ye karşı aktif olabileceği ve bu bileşiklere benzer tasarlanacak bileşiklerde daha etkin moleküller bulma olasılığı olduğu sonucuna varılmıştır.