Integrative network modelling of drug responses in cancer for revealing mechanism of action

Yeni ilaç geliştirme uygulamalarının pahalı ve zorlu prosedürler olması sebebiyle kanser ilaçlarının sınıflandırılması ilaç yeniden hedefleme stratejileri için büyük önem taşır. Kanser heterojenliği de sadece bilinen hedef mekanizmaları ya da hedef protein listelerinin kullanılmasının ilaçların sınıflandırılmasında yetersiz kalmasına sebep olmaktadır. Hastalığa sebep olan moleküler mekanizmaların ve hücresel etkileşimlerin anlaşılabilmesi için sistem biyolojisi perspektifinden çoklu-omik veri entegrasyonu gereklidir. Bu çalışmada, ilaç hedef etkileşim verisi ilaç uygulanmış hücre hatlarının transkriptomik ve fosfoproteomik verisi ile entegre edilerek ilaç ve hücre spesifik protein etkileşim ağları modellenmiştir. 70 küçük molekül ilaç ve altı hücre hattını kapsayan toplam 250 protein etkileşim ağı oluşturulmuştur. Oluşturulan ağların benzerliği nicel olarak ağ nodlarının arasındaki en kısa yolları ölçen topoloji temelli ağ karşılaştırma metodu ile hesaplanmıştır. Ayrışma skorları yardımıyla değişik hücre hatlarında benzer omik sonuçlara sahip ilaçlar ortaya çıkarılmıştır. Ayrıca, ilaçların farklı hücrelerdeki etkileri ve aynı mekanizma grubunda olan ilaçların hedef protein seçiciliğinin etkileri ortaya konmuştur. Protein ağlarında zenginleşen sinyal yolaklarının analizi farklı kimyasal yapıya ve mekanizmaya sahip ilaçların benzer yolakları etkileyebileceğini göstermiştir. Omik veri entegre edilmiş biyolojik ağ modelleme özel durumlarda etkilenen sinyal yolaklarının bulunmasını sağladığından, bu metodoloji farklı ilaç-hastalık ilişkisi araştırma alanlarında kullanılabilir. Belirli bir hastalık için kombine edilebilecek ilaç çiftlerinin tahmin edilmesi ve hücre hatlarının ilaca duyarlılık verisi kullanılarak ilaç benzerliğinin tahmin edilmesi bu çalışmada gösterilen iki uygulamadır.