Karaciğerdeki ilaç dispozisyonu üzerine rifampisinin etkisinin incelenmesi ve farmakokinetik modelleme

Taşıyıcı aracılı farmakokinetik hepatik ilaç dispozisyonu ve ilaç-ilaç etkileşimleri için önemli belirleyici mekanizmalardan biridir. Hepatosit membranlarında yer alan çeşitli influx taşıyıcılar arasında hepatik organik anyon taşıyıcı polipeptidler (OATP'ler) ilaç geliştirme sürecinde değerlendirilmesi gereken ve klinik olarak önemli ana taşıyıcılardır. Bu tezin amacı in situ sıçan karaciğer perfüzyonu yöntemi kullanarak OATP/Oatp inhibitörü rifampisin varlığında ve yokluğunda pitavastatinin hepatik dispozisyonunun incelenmesi ve endojen biyobelirteçler olan koproporfirin I ve koproporfirin III'ün izlenmesidir. Perfüzat, karaciğer dokusu ve safradan toplanan örnekler valide edilmiş biyoanalitik yöntemler ile analiz edilmiştir. Pitavastatinin hepatik ve safra klerensleri ile hepatik biyoyararlanımı modelden bağımsız yöntem kullanarak tayin edilmiştir. Karaciğer ve safrada pitavastatin ve endojen biyobelirteçler arasında kabul edilebilir bir korelasyon bulunmuştur. Pitavastatinin hepatobiliyer dağılımını simüle etmek ve iki koşulda (rifampisin varlığında ve yokluğunda) elde edilmiş verilerin eş zamanlı analizi ile pitavastatinin hepatik alım ve safra klerenslerini tayin etmek için perfüzat, karaciğer ekstraselüler, karaciğer intraselüler ve safra kompartmanlarından oluşan bir mekanistik kompartman modeli geliştirilmiştir. Karaciğer dışı değişkenlerin dahil edilmediği mevcut dinamik model, pitavastatinin sıçan karaciğerindeki dispozisyonunun karakterize edilmesinde iyileştirilmiş klerens kestirimleri sunmaktadır.