Klasik fenilketonürili hastalarda genetik mutasyon çeşitliliği

Fenilketonüri 452 aminoasit içeren fenilalanin hidroksilaz (PAH) enziminin sentezlenmesini sağlayan fenilalanin hidroksilaz genindeki mutasyonlar ile oluşur. Fenilketonüri otozomal resesif kalıtılan bir hastalıktır. PAH geni 12q22-q24.1 kromozomunda bulunur ve PAH geninde meydana gelen, günümüzde tanımlanmış mutasyonlar; yanlış anlamlı mutasyonlar, splice bölge mutasyonları, anlamsız mutasyonlar ile küçük delesyonlar ve insersiyonlardır. Fenilalanin hidroksilaz allellerinin %60'ından fazlasında yanlış anlamlı mutasyonlar saptanmıştır. Bu mutasyonların saptanması hem tanısal olarak hem de genetik danışma amaçlı, uzun dönem tedavi takibi veya klinik izlem amacıyla kullanılır. Erken evredeki mutasyon analizi, klinik prognozu değerlendirmede ve tedavi açısından tartışmalı kalınan durumlarda yol göstericidir. Mutasyonlar etnik özelliklere göre farklılık göstermektedir. Örneğin intron 10'daki bir splice bölge mutasyonu (IVS10-11G>A) Türklerde görülen tüm mutasyonların %40'ı kadarını oluşturmaktadır. Avrupa kökenli populasyonda mutant kromozomların üçte ikisinden altı farklı mutasyon sorumludur. Asya toplumunda fenilalanin hidroksilaz mutasyonlarının %80'inden fazlasını diğer altı mutasyon oluşturmaktadır. Geriye kalan hastalık yapıcı mutasyonlar tek başlarına enderdir. Son yıllarda yapılan araştırmalar sonucunda çoğu ülke için kapsamlı mutasyon verileri yayınlanmıştır. Amacımız Dokuz Eylül Üniversitesi'nde Çocuk Genetik Bilim Dalı tarafından takip edilen klasik fenilketonürili hastaların genetik mutasyon çeşitliliğini saptamaktır. Bu araştırmada klasik fenilketonüri tanısı ile takip edilemekte olan 112 hastanın, sonuçları değerlendirilmiştir. Klasik fenilketonüri hastalarının verileri; başvuru yaşı, cinsiyet, coğrafik dağılım, akrabalık, ortanca kan fenilalanin düzeyi, tedavi tipi, sapropterin yanıtı, tedaviye uyumluluk ve genotip çeşitliliği yönünden istatistiksel analiz için SPSS Version 20.0 for Windows programı kullanılarak karşılaştırılmıştır. Veriler ki-kare testi ve Mann Whitney-U testi ile analiz edilmiş olup bağımsız parametreler arasındaki korelasyonun değerlendirilmesi için Pearson korelasyon analizi kullanılmış, p<0.05 istatiktiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. Mutasyon analizi yapılan 112 hastanın 66'sında (%58,9) fenilalanin hidroksilaz geninde homozigot mutasyon bulunurken, 44 (%39,2) vakada birleşik heterozigot mutasyon bulundu. 2 (%1,7) vakada ise fenilalanin hidroksilaz gen analizinde mutasyon saptanamadı. Fenilalanin hidroksilaz geni mutasyon analizi sonucu 35 farklı allel tespit edildi. Bunlardan 3'ü daha önce literatürde tanımlanmamış mutasyonlardı. Hastalarımızda en sık görülen ilk 3 mutasyon c.1066-11G>A (%37,3), c.782G>A (%10,9), ve c.441+5G>T (%5,5) idi. Genotip analizi yapılan 112 klasik fenilketonüri hastasında 49 farklı genotip saptanmış olup, en sık olarak %31,8 oranla IVS10-11G>A/IVS10-11G>A (%31,8) genotipi, ikinci sıklıkta c.782G>A/c.782G>A (%9) genotipi ve üçüncü sıklıkta IVS4+5G>T/IVS4+5G>T (%4,5) genotipi görülmüştür. Anahtar Kelimeler: klasik fenilketonüri, genotip, fenotip, tedavi, takip