Kurkuminin CDK4/6 inhibitörlerinden palbociclib ve ribociclib ile kombinasyonunun meme kanseri hücrelerindeki etkilerinin karşılaştırılmalı analizi

Meme kanseri dünyada ve ülkemizde en sık görülen malignitesi ve mortalitesi oldukça yüksek bir kanser türüdür. Mevcut kemoterapötik ajanlarla yaşam süresi uzatılsa da hastaların sadece %5-10'u beş yıldan fazla yaşar ve gelişen ilaç direnci tedavideki en büyük problemdir. Bu nedenle yeni ajanların ve kombinasyonların araştırılmasına ve bu ajanların moleküler mekanizmalarının aydınlatılmasına ihtiyaç vardır. Bu tez çalışmasının birincil amacı Curcuma longa bitkisinden izole edilen kurkuminin (KR) CDK4/6 inhibitörlerinden Palbociclib (PB) ve Ribociclib (RB) ile kombinasyonlarının olası sinerjistik sitotoksik etkilerinin karşılaştırmalı olarak araştırılmasıdır. İkincil amaç ise, saptanacak olası sinerjistik sitotoksik kombinasyonların hangi ölüm tipi/tipleri üzerinden gerçekleştiğini belirlemektir. Hücre canlılığının ölçülmesinde MTT yöntemi kullanıldı. Ajanların IC50 değerlerinin ve kombinasyon indeks değerlerinin belirlenmesinde Calcusyn 2.1 programı kullanıldı. Apoptotik etkilerinin belirlenmesi için DNA fragmentasyonunu ölçen ELISA tabanlı bir kit, otofajik hücre ölümünün tespiti için otofajik vakuolleri spesifik olarak boyayan Autophagy Assay Kit kullanıldı. PB ve RB'nin MCF-7 ve MDA-MB-231 meme kanseri hücrelerinin canlılığını konsantrasyona ve zamana bağlı şekilde azalttığı, apoptozis miktarını ise arttırdığı belirlendi (p<0.05). KR ise meme kanseri hücrelerinin canlılığını konsantrasyona ve zamana bağlı olarak azaltırken, embriyonik böbrek hücre hattı HEK-293'ün canlılığı üzerinde anlamlı herhangi bir değişikliğe neden olmadı (p<0.05). Elde edilen veriler CDK 4/6 inhibitörlerinin KR ile kombine edildiğinde meme kanseri hücre canlılığının sadece PB veya sadece RB uygulanan hücrelere göre daha fazla inhibe olduğunu ve apoptotik etkide önemli bir artış meydana geldiğini gösterdi. Literatürde ilk kez gösterilen bu sinerjistik veriler normal hücrelere sitotoksik etkisi olmayan KR'nin CDK 4/6 inhibitörlerinin sitotoksik etkisi arttırabileceğini ortaya koymuştur.