Metakromatik lökodistrofi hastalığının alt tiplerinin tanımlanması, patojenik mutasyonların belirlenmesi, patogenezde inflamasyonun incelenmesi

Metakromatik lökodistrofi (MLD), çeşitli dokularda sülfatid birikimiyle karakterize bir lizozomal depo hastalığıdır. Otozomal resesif kalıtılır. MLD hastalığı klinik başlangıç yaşına göre üç tipe ayrılır. Bunlar geç infantil, jüvenil ve erişkin tipleridir. Lizozomal bir enzim olan arilsülfataz A (ASA) veya bu enzimin aktivatör proteini olan sapozin B (Sap-B) proteininin eksikliğinde MLD meydana gelir. Sülfatidlerin parçalanmasında görevli olan ASA'nın fonksiyonunu yerine getirememesi sonucu yıkılamayan sülfatidler, pek çok dokuda ve özellikle de sinir sistemi hücrelerinde birikerek harabiyete yol açar. Laboratuvarlarda MLD tanısı, arilsülfataz A (ASA) enzim tayini yapılarak konulmaya çalışılmaktadır. Bu testin yapılması MLD tanısı için gerekli iken, kesin tanı konulabilmesi için tek başına yetersiz kalmaktadır. Bu çalışmada, ülkemizde MLD hastalığının tanısı için gerekli tüm analizleri kurmak ve hastalığın moleküler mekanizmasını ortaya çıkarmak için spektrofotometrik ve florometrik yöntemlerle lizozomal enzim taraması, Western blot ile enzim proteini ve aktivatör protein tayini, ince tabaka kromatografisi ile sülfatid analizi ve PCR-kesim enzimi analizi ile yalancı eksiklik mutasyonu tayini yapıldı. DNA dizi analizi ile ARSA geninde yalancı eksiklik mutasyonu, hastalığa neden olan mutasyonlar ve polimorfizmler belirlendi. Ayrıca MLD hastalığında fenotip farklılığında inflamasyonun rolünü incelemek amacıyla anti-sülfatid ile miyelin oligodendrosit glikoproteinine (MOG) karşı gelişen anti-MOG analizleri yapıldı. Sonuç olarak, bu çalışmada MLD düşünülen bireyler, MLD'nin tüm tiplerini tanımlamak için gerekli analizlerle değerlendirilmiş, hastalığa neden olan mutasyonlar ve mutasyonun protein üzerine etkisi saptanmış, antikor oluşumları üzerinden klinik şiddette inflamasyonun rolü değerlendirilmiştir. Anahtar kelimeler: Sülfatid, arilsülfataz A, sapozin B, anti-sülfatid, anti-MOG, DEAE-selüloz kromatografi, ince tabaka kromatografisi, mutasyon, lökodistrofi Bu çalışma Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Koordinasyon Birimince desteklenmiştir. Proje no: TSA-2017-12891