Mitoksantron ve idarubisin kardiyotoksisitesini önlemede amifostinin etkinliği

MİTOKSANTRON VE İDARUBİSİN KARDİYOTOKSİSİTESİNİ ÖNLEMEDEAMİFOSTİNİN ETKİNLİĞİGiriş: İdarubisin (İDA) ve mitoksantron (MİTO) hematolojik maligniteler ve solid tümörlerin tedavisindekullanılan antrasiklin gurubu antineoplastik ilaçlardır. En önemli yan etkileri ise kardiyotoksisite vemiyelosupresyondur. Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisitenin patogenezinde lipid peroksidasyonu ve serbestoksijen radikallerinin rolü olabileceği ileri sürülmektedir.Amaç: Ratlarda İDA ve MİTO'nun yol açtığı akut kardiyotoksisite patogenezinde lipid peroksidasyonu, serbestoksijen radikal metabolizması ve koruyucu enzimlerin rolleri ve olası kardiyotoksisiteyi önlemede amifostinin(AMİ) etkinliği hem biyokimyasal hem de histopatolojik olarak araştırmaktı.Gereç ve Yöntem: Hayvan etik kurulu alınan ve Adnan Menderes Üniversitesi fonundan kısmen destek alınanbu çalışmaya ağırlıkları 156±30 g olan 60 erkek Wistar rat çalışmaya alınarak 10 eşit guruba ayrıldı. 1.gurubaserum fizyolojik, 2.guruba 200 mg/kg amifostin (AMİ), 3.guruba 2.5 mg/kg İDA, 4.guruba 5 mg/kg İDA,5.guruba 200 mg/kg AMİ ve 30 dk. sonrasında 2.5 mg/kg İDA, 6.guruba 200 mg/kg AMİ ve 30 dk. sonra 5mg/kg İDA, 7.guruba 2.5 mg/kg MİTO, 8.guruba 5 mg/kg MİTO, 9.guruba 200 mg/kg AMİ ve 30 dk. sonra 2.5mg/kg MİTO ve 10.guruba da 200 mg/kg AMİ ve 30 dk. sonra 5 mg/kg MİTO verildi. 0, 1 ve 8.günlerdekuyruk veninden electro-chemiluminescence immunoassay yöntemi ile kardiyak enzimler kreatinin fosfokinaz-miyokardial band (CK-MB) ve troponin-T düzeylerine bakıldı. 8.günde ratlar servikal dislokasyon ileöldürülerek kalp dokusunun yarısında süperoksid dismutaz (SOD), katalaz, glutatyon peroksidaz (Gpx), totalglutatyon (GSH) ve lipid peroksidasyonunun bir göstergesi olan malondialdehid (MDA) spektrofotometrikolarak incelendi. Kalp dokusunun diğer yarısında ise uygun skorlama sistemleri ile inflamasyon, dejenerasyon,fibrozis, kalsiyum birikimi ve apopitoz histopatolojik olarak ışık mikroskobunda değerlendirildi. Sonuçlar one-way ANOVA ve two-paired student's t testleri ile değerlendirildi.Bulgular: Yalnızca İDA-2.5 gurubundaki 8.gün troponin-T düzeyleri AMİ ve kontrol guruplarından yüksekbulundu (p<0.05). İDA guruplarında MDA düzeyleri kontrol ve amifostin guruplarından farklı bulunmaz iken(p>0.05), her iki MİTO gurubunda lipid peroksidasyonu artmıştı (p<0.05 ve p<0.001). MİTO+AMİguruplarındaki MDA düzeyleri kontrol ve amifostin guruplarından farklı bulunmaz iken (p>0.05), MİTO-5 +AMİ gurubunda ise MİTO-5 gurubundan anlamlı derecede düşüktü (p < 0.005). MİTO guruplarında SOD veGpx düzeyleri etkilenmez iken (p>0.05), katalaz (p<0.005 ve p<0.001) ve total GSH (p<0.001 ve p<0.01)düzeyleri kontrol ve AMİ guruplarından anlamlı derecede yüksekti. MİTO ile AMİ birlikte uygulandığındakatalaz (p<0.001) ve total GSH düzeyleri (p<0.001 ve p<0.005) kontrol ve AMI guruplarından fazlaydı. İDAguruplarında SOD, Gpx, katalaz ve total GSH düzeyleri kontrol guruplarından farklı bulunmadı (p>0.05). İDAile AMİ birlikte verildiğinde total GSH düzeylerini arttırmaktaydı (p<0.001). Histopatolojik değerlendirmedeinflamasyon her iki MİTO gurubunda (sırasıyla p<0.001 ve p<0.05) kontrol guruplarından fazla iken AMİ ilebirlikte verildiğinde MİTO-2.5 gurubundan azdı (sırasıyla p<0.05 ve p<0.001). Billingham skoru iledeğerlendirilen dejenerasyon MİTO guruplarında (sırasıyla p<0.001 ve p<0.01) kontrol guruplarından yüksekiken, MİTO-5+AMİ gurubunda MİTO-2.5 gurubundan az idi (p<0.005). MİTO-2.5 gurubundaki fibrozis skorukontrol ve MİTO-5 (p<0.005) guruplarında yüksek iken, MİTO-5 +AMİ gurubunda MİTO-2.5 gurubundan dahaazdı (p<0.05). MİTO-2.5 gurubunda apopitoz skoru MİTO-5 (p<0.05) ve kontrol (p<0.001) guruplarından,MİTO-2.5+AMİ gurubunda da kontrol gurubundan fazla idi (p<0.005). İDA guruplarında inflamasyon vefibrozis etkilenmemişti ve AMİ eklenmesi de bu skorları değiştirmedi (p>0.05). İDA-5 gurubundakidejenerasyon kontrol (p<0.001) ve İDA-2.5 (p<0.005) guruplarından fazlaydı. Amifostinin tek başına kullanımıkontrol gurubuna göre hem dejenerasyona hem de inflamasyona yol açtı (p<0.001). İDA-5 gurubundaki apopitozkontrol (p<0.005) ve İDA 2.5 (p<0.05) guruplarından fazla idi. İDA-5 ile birlikte AMI verilince ise apopitozkontrol gurubundan farklı değil iken (p>0.05), IDA 5 gurubundan daha azdı (p<0.05). Kalsiyum birikimi isehiçbir ratta yoktu ve amifostinin de bir etkisi görülmedi (p>0.05).Sonuçlar: Ratlarda mitoksantronun yol açtığı akut kardiyotoksisitede lipid peroksidasyonu rol oynamaktadır.Miyokard kendini hem lipid peroksidasyonu hem de serbest oksijen radikallerinin zararlı etkilerinden korumakiçin katalaz ve GSH düzeylerini arttırmaktadır. Mitoksantron histopatolojik olarak miyokardda inflamasyon,dejenerasyon, fibrozis ve apopitoza yol açar. Amifostin ise mitoksantronun yol açtığı lipid peroksidasyonunuazaltıp katalaz ve GSH düzeylerini arttırarak mitoksantronun yol açtığı akut kardiyotoksisiteyi önleyebilir.İdarubisinin ise miyokard dokusunda lipid peroksidasyonu, koruyucu enzimler ve GSH üzerine bir etkisibulunmaz iken histopatolojik olarak yalnızca apopitozu uyardığı görüldü. Bu neden ile idarubusinin yol açtığıakut kardiyotoksisite başka mekanizmalarla ortaya çıkabilir. Amifostin ise GSH düzeylerini arttırıp, apopitozuazaltarak idarubisin üzerinde kısmen etkili olabilmektedir.Anahtar kelimeler: Amifostin, idarubisin, kardiyotoksisite, mitoksantron, rat.