Design of local immune-privileged microenvironment to prevent islet graft rejection

Fonksiyonel olmayan doku ve organları yenilemek veya değiştirmek için bağışıklık sistemi mühendisliği ile tolerans geliştirmek üzerine yaklaşımlar yeni gelişen rejenerasyon terapilerine öncülük etmektedir. Tip 1 diyabet organa bağlı bir otoimmün hastalıktır ve insulin salgılayan pankreatik β hücrelerinin otoreaktif T hücreleri ve diğer bağışıklık sistemi hücreleri tarafından yok edilmesi olarak tanımlanmaktadır. β hücrelerinin, dolaylı olarak da insülinin, vücuttan eksilmesi hastaları dışardan alınan insuline ya da bu ihtiyacın önüne geçmek için pankreas veya tüm halde adacık nakline ihtiyaç duyar hale getirir ancak bu işlemin de yan etkileri vardır. İlk ve en bariz olanı organ bağışçısı sınırlılığıdır Ayrıca, işlem sonrası naklin reddedilmemesi için adacık veya pankreas nakli bağışıklık sistemi baskılanmasını gerektirmektedir. Bu baskılama ilaçlar sayesinde yapılır ancak bu ilaçlar vücudu enfeksiyonlara hatta kansere normalde olunduğundan daha duyarlı hale getirir. Bütün bu yan etkiler göz önüne alındığında, hastanın kendi bağışıklık sisteminin beta hücrelerini yok etmesini önlemesi sebebiyle, immünoterapötik yaklaşımların öz-dayanımı yenileyerek sorunun kökenine indiği söylenebilir. Bu yaklaşımın ana odağı regulatuvar T hücreleridir çünkü bu hücreler otoreaktif bağışıklık tepkileri ve öz dayanımın düzenlenmesinde kritiktir. Stellat hücrelerin bağışıklık hücreleri üzerinde, regulatuvar T hücresi çağırmak, T hücresi apoptozunu başlatmak gibi bir çok etkisi vardır. Ayrıca vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEBF) salgılayarak damarlaşmayı sağlarlar. Bazı kemokinler de regulatuvar T hücresi çağırılmasında kilit düzenleyici olabilirler. Macrofaj bazlı kemokin ve ya CC kemokin 22, regulatuvar T hücresi çağırılmasında onların hücre zarındaki CCR4 reseptörüne bağlanarak etki eden, üzerinde az çalışılmış bir kemokindir. Bu çalışmada biz nakledilebilir, insülin salgılayan adacıkların etrafında bağışıklık sisteminden ayrı tutulabilen bir mikroortam dizayn ederek nakledilen doku bölgesinde toleransı sağlayıp nakledilen hücrelerle alakalı sınırlamaların önüne geçmek istedik. Bölgesel bağışıklık baskılamasını CCL22 proteinini stellat hücrelere ürettirerek ve böylece regulatuvar T hücrelerini ortama çağırarak sağlamaya odaklandık. Fare insülinom 6 (MIN6) hücrelerini agregat haline getirerek doğal adacık morfolojisine model olan, insülin salgılayan yalancı adacıklar hazırladık. In vivo sonuçlarımız, transfekte edilmiş stellat hücrelerinin CCL22 salgılayarak regulatuvar T hücrelerini nakil yapılan bölgeye çağırabildiğini göstermektedir. Bu çalışma stellat hücresi ve adacık hücreleri arasındaki etkileşimin temelleriyle ilgili bilgiler sunduğu ve stellat hücrelerde ligand üretimi ve bunların bölgesel immün toleransı oluşturmak adına nakil bölgesine taşınmasını gösterdiği için önemlidir. Sonuçlarımız diyabet için olduğu kadar anemi, kanser, MSS hastalıkları gibi başka hastalıklar içinde kullanılabilecek, hasta tarafından red edilmeyen nakil dokusu örneği teşkil ediyor ve hastalardaki nakil dokuya olan dayanımın geliştirilmesi hakkında olan bilimsel çalışmalara katkıda bulunuyor.