Gürültüye bağlı işitsel işlemleme eksiklikleri ve anksiyete

İşitme, insan yaşamının ayrılmaz bir parçasıdır; güvenlik, iletişim, sosyal etkileşim ve yaşam kalitesinde önemli bir rol oynar. İşitme kaybı dünya nüfusunun %19,5-21,2'sini etkiler ve gürültü maruziyeti işitme kaybı ve tinnitusun başlıca sebeplerindendir. Gürültüye bağlı işitme kaybı ve tinnitus için FDA onaylı bir ilaç yoktur ve mevcut tedaviler genellikle yetersiz kalmaktadır. Dahası, işitme bozuklukları artan anksiyete ile ilişkilidir ancak gürültünün neden olduğu işitsel işlemleme bozuklukları ve tinnitus ile anksiyetenin birbiri ile ilişkisini açıklayan moleküler mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Bu tez projesinin amacı, parvalbumin eksprese eden (PV) internöronların ve tümör nekroz faktör alfa (TNF-α) reseptörlerinin gürültüye bağlı işitsel işlemleme bozuklukları ve anksiyete patofizyolojisindeki rollerini araştırmaktır. Bu amaçla transgenik fare modeli (PVcre/TdTomato+) kullanılarak davranışsal, moleküler ve elektrofizyolojik yaklaşımlardan yararlanılmıştır. Gürültüye maruz kalan farelerde, anksiyete ile ilişkili davranış testlerinde lokomotor aktivitede ve keşif davranışlarında azalma; akustik irkilme tepkisine dayalı testlerde ise işitsel işlemleme eksiklikleri görülmüştür. Bulgularımız, ventral hipokampusta (vHPC) ve primer işitsel kortekste (AI) TNFR1 (Tümör Nekroz Faktörü Reseptörü 1) ve TNFR2 (Tümör Nekroz Faktörü Reseptörü 2) sinyal yolaklarının farklı rollerini ortaya koymaktadır. Gürültü maruziyetinden kaynaklanan bozukluklar ve bunların vHPC üzerindeki etkisinin, TNF sinyal yolaklarına bağlı olduğu gösterilmiștir; TNFR1'in susturulmasının, gürültü maruziyetinin neden olduğu PV nöron kaybını önlediği rapor edilmiştir. Ek olarak, AI 'da yer alan PV nöronlarındaki TNFR1'in susturulması, gürültü travmasının neden olduğu işitsel işleme eksikliklerini azaltarak işitsel işlevi korumuştur. Öte yandan, TNFR2'nin susturulması nöroprotektif sinyallemeyi bozarak mikroglial deramifikasyona yol açmıştır. Ayrıca, TNF-α sinyal yolağı sinaptik iletimi modüle etmiş; TNFR1'nin susturulması, gürültünün neden olduğu sinaptik değişikliklere karşı koruma sağlarken, TNFR2'nin susturulması sinaptik iletim bozuklukları şiddetlendirmiştir. Bu tez projesi, TNFR1 ve TNFR2'nin gürültüye bağlı işitsel ișlemleme eksiklikleri ve anksiyete üzerindeki farklı rollerini açıklayarak, akustik travmanın olumsuz etkilerini hafifletmeye yönelik potansiyel terapötik hedeflere ilişkin kanıtlar sunmuştur.