Kanserde anahtar RNA düzenleme modüllerini tanımlamak için optimizasyon modelleri

MikroRNA'lar (miRNA), gen susturmanın ve transkripsiyon sonrası gen regülasyonunun önemli bir bileşeni olarak bilinir ve degradasyon veya translasyonel baskılama yoluyla haberci RNA'lar (mRNA) ile etkileşime girer. miRNA değişiklikleri, insan kanserlerinin oluşumu ve gidişatı üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Ek olarak, tümörlerin birincil dokusunu bulmak etkili ve tam bir tedavinin temel özelliklerinden biridir. Bu nedenle, hem dokuya özgü hem de hastalığa özgü miRNA-mRNA düzenleyici modüllerini belirleme becerisine sahip hesaplama yöntemlerinin kullanılması, hızla kanser biyolojisinde vazgeçilmez bir araç konumuna gelmiştir. Bu tezde ilk olarak, 9.000'den fazla birincil tümörün eşleştirilmiş miRNA ve mRNA ekspresyon profilleri üzerinde seyrek çok değiş kenli faktör regresyonu ile (SÇDFR) 32 kanser türünün düzenleyici modüllerini belirledik. Katsayı matrisini, her birinde seyreklik oluş turan ayrı ceza terimleri bulunan iki düşük ranklı matrise ayrıştıran bir algoritma kullandık. Çözümümüz normalize kare kök ortalama hata karesi açısından başka bir ayrıştırma tabanlı yaklaşımdan önemli ölçüde daha iyi performans göstermesine rağmen, çözümlerin seyreklik seviyesinin düşük olması nedeniyle algoritmanın yorumlanabilirliği tatmin edici değildi. Bu nedenle, miRNA-mRNA ilişkilerini modellemek ve miRNA ile mRNA arasındaki kansere özgü modülleri eşleşen ekspresyon profillerinden tanımlamak için tek görevli, iki aşamalı bir çerçeve sunduk. Ilk olarak, miRNA ve mRNA ekspresyon profilleri arasındaki düzenleyici matrisin kestirimini çoklu doğrusal programlama problemlerini çözerek yaptık. Daha sonra, etkili modül sayısını (yani, gizli faktörler) eşzamanlı olarak tahmin eden ve düzenleyici matrisi iki düşük ranklı matrise ayrıştırarak modülleri çıkaran bir birleşik regülarize faktör regresyon (BRFR) modeli formüle ettik. Bizim BRFR model gruplarımız miRNA'ları ve mRNA'ları kendi aralarında birbiriyle ilişkilendirdi ve her iki matrisin seyreklik seviyelerini kontrol etti ve bu da, yüksek kestirim performansı ile yorumlanabilir sonuçlara olanak sağladı. Yaklaşımımızın biyolojik anlamını bulmak için, fonksiyonel gen seti zenginleştirme ve hayatta kalma analizleri yaptık. Tanımlanan modüllerin büyük bir kısmı, Hallmark, PID ve KEGG yolak/gen setlerinde önemli ölçüde zenginleştirilmişti. Tanımlanan modülleri doğrulamak için, deneysel olarak desteklenen miRTarBase veritabanını ve literatür kaynaklarını kullandık. Önerilen tek görev algoritmasını 32 bağımsız kanser kohortuna uygulayarak, ilginç bir şekilde, tanımlanmış miRNA'larda ve mRNA'larda ve ayrıca belirli kohortlarla ilişkili belirli gen setlerinin öneminde benzer örüntüler gözlemledik. Önceki sonuçlardan esinlenerek, modelin tahmin performansını iyileştirmek, daha ayrıntılı ve bilgilendirici çözümler çıkarmak için aynı dokudaki farklı kanser kohortlarında miRNA-mRNA düzenleyici modüllerin mekanizmaları arasındaki benzerlikleri araştırmaya çalıştık. Dahası, aynı dokudaki kohortların ortak yönlerini tespit etmek, altta yatan doku ve hastalık mekanizmaları hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Bu nedenle, önemli doku ve hastalığa özgü miRNA-mRNA düzenleyici modüllerini, tümörlerin eşleşen ekspresyon profillerinden tanımlamak için çok görevli bir öğrenme formülasyonu oluşturduk. Bu amaçla, miRNA'lar ve mRNA'lar arasındaki seyrek ilişkiyi modellemek, dokuya ve hastalığa özgü miRNA-mRNA düzenleyici modüllerini ayrı ayrı çıkarmak ve hastalığa özgü düzenleyici sayılarını ve paylaşılan düzenleyici modül (yani, dokuya özgü düzenleyici modül) sayılarını tahmin etmek için çok görevli öğrenme ile seyrek düzenlenmiş faktör regresyonu (ÇGÖSDFR) yöntemini önerdik. Doğrulama sürecinde ilk basamak olarak, hastalığa özgü tanımlanmış miRNA'lar ile bunlara karşılık gelen kanser arasındaki ilişkiyi bulmak için literatür taraması yaptık. Daha sonra miRTarBase veri tabanını kullanarak miRNA-mRNA etkileşimlerinin deneysel olarak desteklenmiş doğrulamasını uyguladık. Son olarak, doku ve hastalığa özgü düzenleyici modüllerin ayırt edilmesinde ÇGÖSDFR modelinin performansını doğrulamak için, PID ve Hallmark koleksiyonlarındaki zenginleştirilmiş yolakları kontrol ederek, belirlenen anahtar düzenleyici modüllerin biyolojik mekanizmasını araştırdık. Genel sonuç, önerilen modelin anlamlı miRNA-mRNA düzenleyici modülleri etkili bir şekilde çıkarabildiğini ve doku ve hastalığa özgü modülleri başarıyla ayırt edebildiğini gösterdi.