Over kanserinde toll-benzeri reseptör 1/2 aracılı ilaç direncinin araştırılması

Over kanseri jinekolojik anlamda en ölümcül kanser türüdür. Kemoterapi uygulamaları önemli bir tedavi yöntemi olmasına rağmen, hastaların büyük çoğunluğunda sonradan gelişen ve düşük sağ kalım değerleriyle ilişkili kemoterapi direnci meydana gelmektedir. Bununla beraber, over kanserinde direnç davranışını tam anlamıyla engelleyebilecek veya ortadan kaldırabilecek bir küratif uygulama bulunmamaktadır. Toll-benzeri reseptörler (TLR'ler), doğal ve adaptif bağışıklıkta önemli roller üstlenen, lökositlerde pro-inflamatuvar sitokinlerin ve interferonların salınımını uyararak patojenlere ve tümör hücrelerine karşı immün yanıt oluşumuna yardımcı olan moleküllerdir. Bununla beraber, güncel çalışmalar TLR'lerin lökositlerin dışında kanser hücrelerinde de ifade olduklarını göstermektedir. Ayrıca kanser hücreleri bu reseptörler ve ilişkili sinyal yolakları ile proliferatif özelliklerini ve kemodirenç mekanizmalarını kayda değer biçimde geliştirebilmektedir. Bağışıklık sisteminde anti-tümör yanıtında önemli rol oynayan TLR'lerin, bazı kanserlerde progresyonu ve kemodirenci arttırması; onların "iki ucu keskin bıçak" şeklinde tanımlanmasına neden olmaktadır. Bu tez çalışmasında, halihazırda literatür için yeni bir konu olan TLR ve over kanseri kemodirenci ilişkisinin detaylıca araştırılması amaçlandı. Bu doğrultuda, heterodimerik yapıdaki TLR1/2 reseptörünün bu kanserin progresyonuna ve kemoterapi direncine olan potansiyel etkileri değerlendirildi. Proliferasyon verileri, TLR1/2 kompleksi ve ilişkili sinyal yolaklarının over kanseri hücrelerinde bölünmeyi arttırdığını ve bir kemoterapi ajanı olan sisplatin uygulamasına karşı hücreleri duyarsızlaştırdığını gösterdi. Ayrıca, Gerçek-zamanlı PCR deneyleri aracılığıyla bu reseptörün zamana bağlı biçimde BCL2A1, GSTP1 ve ABCB1 gibi kemoterapi direnci ile ilişkili genlerin regülasyonunda değişikliklere neden olabileceği belirlendi. Sonuç olarak bu tez çalışması, over kanserinde kemodirenç mekanizmalarının TLR1/2 ve ilişkili sinyal yolakları ile bağlantılı olabileceğini ortaya koymaktadır.