Hücresel gençleşme için kısmi kimyasal yeniden programlama

Yaşlanma kısmen epigenetik düzensizliklerden kaynaklanmakta ve bu durum hücresel yeniden programlamayı gençlik işlevlerinin geri kazandırılması için etkili bir strateji haline getirmektedir. Pluripotensinin tam indüksiyonu hücrelerin biyolojik yaşını sıfırlayabilse de somatik kimliği ortadan kaldırarak terapötik kullanımını sınırlandırmaktadır. Kısmi yeniden programlama, yeniden programlama yollarını geçici olarak devreye sokarak yaşlanma belirtilerini tersine çevirmeyi ve aynı anda hücresel kimliği korumayı mümkün kılan bir ara çözüm sunmaktadır. Kimyasal yeniden programlama ise küçük moleküller aracılığıyla sinyal ve kromatin düzenlemelerini transkripsiyon faktörü indüksiyonuna kıyasla daha kontrol edilebilir ve homojen bir şekilde yönlendiren alternatif bir yaklaşım olarak öne çıkmaktadır. Bu çalışmada, hücresel gençleşme amacıyla genetik ve kimyasal yeniden programlama yöntemlerini karşılaştırdık ve kimyasal kokteyllerin genetik kısmi yeniden programlamayı yeniden üretebildiğini ve bazı açılardan aşabildiğini gösterdik. Bu etkiler arasında senesensin azaltılması ve mitokondriyal fonksiyonların iyileştirilmesi bulunurken, pluripotensi indüksiyonu gözlenmemiştir. Kimyasal yeniden programlama, hücresel kimlik ve pluripotensi belirteçlerinde homojen bir değişim oluştururken faktör indüksiyonu ise aynı pencerede heterojen alt popülasyonlar üretmiş ve daha uzun uygulamalarda stres artışı gözlemlenmiştir. Kokteyl bileşenlerinin sistematik olarak çıkarılmasıyla yapılan tarama, senesensin baskılanması için MLL–menin inhibisyonunun ve p300/CBP gibi kromatin düzenleyicilerinin gerekli olduğunu ortaya koymuştur. Buna karşılık RAR sinyallemesi vazgeçilmez bulunmuştur; bu yolun devre dışı bırakılması senesensi artırmış ve hücresel kimlik göstergelerini zayıflatmıştır. Bu bulgular, kimyasal kısmi yeniden programlamayı epigenetik gençleşme için güçlü bir alternatif olarak tanımlamakta, senesens kontrolü ile soy stabilitesi arasındaki dengeyi vurgulamakta ve daha güvenli, ayarlanabilir terapötik yaklaşımların geliştirilmesine temel oluşturmaktadır.