Piridin türevi içeren bazı geçiş metal komplekslerinin sentezi, elektronik yapı hesaplamaları ve α-glukozidaz inhibisyonları

Koordinasyon kompleksleri, koordinasyon merkezi olarak adlandırılan merkezi bir metalik atom veya iyondan ve bunu çevreleyen ligantlardan oluşan kimyasal bir bileşiktir. Bir ligantın içindeki, merkezi metal iyonu ya da atomuna bağlı atoma donör atom denir. Tipik bir komplekste, bir metal iyonu aynı veya farklı olabilen birkaç donör atomuna bağlıdır. Çok dişli bir ligant, ligantın atomlarından birkaçı vasıtasıyla merkezi atoma bağlanan bir iyon veya moleküldür. Metal kompleksleri tarım, eczacılık ve endüstriyel kimyada önemli bir rol oynar. C6H5NO kimyasal formülüne sahip organik bir bileşik olan 2-piridin karboksaldehit, koordinasyon kimyası ve farmasötiklerde ilgi çeken bileşiklerden biridir. Piridin aldehitleri tipik olarak hidroksimetil veya metilpiridinlerin oksidasyonuyla hazırlanırlar. Schiff bazlarının tıbbi açıdan önemli olduğu ve tıbbi bileşiklerin tasarımı için kullanıldığı bilinmektedir. Koordinasyon kimyasında önemli bir rol oynayan Schiff bazları yaygın olarak kullanılmaktadır. İmin grubu Schiff bazlarında, geniş biyolojik aktiviteye sahip bu moleküllerin üretilmesinde belirgin bir işlev sağlar. Geniş endüstriyel uygulamalarına ek olarak antifungal, antiinflamatuar, antipiretik, antiviral antiproliferatif ve antibakteriyel özellikler gibi çok çeşitli fizyolojik aktiviteler sergilerler. α-glukozidaz, polisakkarit ve disakkaritleri bağırsaktan emilim için glikoza hidrolize eden bir enzimdir. Bu enzimin inhibisyonu, bir öğünden sonra karbonhidrat emilimini geciktirir ve yemek sonrası glikoz seviyelerini düşürür. Vogliboz, akarboz ve miglitol mevcut kullanılan α-glukozidaz inhibitörleridir. Akarboz, ince bağırsakta görev yapan α-glukozidaz enzimini geçici ve seçici bir biçimde engelleyerek etkisini gösterir. Bu etki, karbonhidratların parçalanmasını yavaşlatarak glikozun kana karışma süresini uzatır ve emilim hızını düşürür. Böylece kan şekeri seviyelerinde ani yükselmeler önlenebilir. Bu özelliği sayesinde, akarboz diyabetin klinik belirtilerinin ortaya çıkmasını geciktirme potansiyeline sahiptir. Bu tür inhibitörler, sıklıkla diğer kan şekeri düzenleyici ilaçlarla birlikte tedavi protokollerinde yer almaktadır. Elektronik Schrödinger denkleminin çözümlerinden elde edilen enerji değerleri ve dalga fonksiyonları, incelenen sistemlerin tam olarak tanımlanması için tek başına yeterli değildir. Bu nedenle, atomik ve moleküler düzeyde daha kapsamlı nicel verilerin hesaplanması gerekmektedir. Özellikle, moleküllerin temel hal geometrisinin optimize edilmesi, titreşim modlarının belirlenmesi, dipol momentlerin hesaplanması, doğrusal ve yüksek dereceli doğrusal olmayan kutuplanabilirlik gibi özelliklerin değerlendirilmesi önem taşır. Ayrıca, uyarılmış durumlara ait elektronik geçişlerin anlaşılabilmesi için absorpsiyon dalga boyları, osilatör şiddetleri ve geçiş dipol momentleri gibi parametrelerin hesaplanması gereklidir. Bu tür hesaplamalar, deneysel bulgularla kuramsal verilerin birbirleriyle uyumu açısından kritik bir öneme sahiptir. Teorik yöntemler, bir maddenin sentezlenmesinden önce yapı-özellik ilişkilerinin değerlendirilmesine olanak tanıması ve deneysel ölçümlerin uygulanabilirliği hakkında öngörü sağlaması bakımından oldukça değerlidir. Ancak çeşitli hesaplama yaklaşımlarının başarısı, deneysel verilerle uyumlu olması bakımından değerlendirilebilir. Bu tez kapsamında, N-(piridin-2-ilmetilen)metanamin (L1)'nin izotiyosiyanat ile [Mn(L1)2(NCS)2] (1), [Co(L1)2(NCS)2] (2), [Ni(L1)2(NCS)2] (3), [Cd(L1)2(NCS)2] (4), [Zn(L1)2(NCS)2] (5) , [Cu(L1)2(NCS)2] (6), [Ag(L1)(NCS)2] (7), [Hg(L1)2(NCS)Cl] (8) ve azid ile [Mn(L1)2(N3)2] (9), [Ni(L1)2(N3)] (10), [Co2(L1)2(N3)2]·2H2O (11), [Cu2(L1)2(N3)3] (12), [Hg(L1)2(N3)·H2O] (13), [Cd(L1)2(N3)] (14), [Ag(L1)(N3)2·2H2O] (15), [Zn2(L1)2(N3)2Cl2·4H2O] (16) kompleksleri sentezlenmiştir. Sentezlenen komplekslerden [Mn(L1)2(NCS)2], (1), [Co(L1)2(NCS)2] (2), ve [Cd(L1)2(NCS)2], (4) tek kristal yapıda elde edilerek yapıları X–ışını kırınım yöntemi (XRD) kullanılarak aydınlatılmıştır. Diğer izotiyosiyanat içeren [Ni(L1)2(NCS)2], (3), [Zn(L1)2(NCS)2], (5), [Cu (L1)2(NCS)2], (6), [Ag(L1)(NCS)2], (7), [Hg(L1)2(NCS)Cl] (8) ve sodyum azid içeren [Mn(L1)2(N3)2], (9), [Ni(L1)2(N3)], (10), [Co2(L1)2(N3)2] ·2H2O, (11), [Cu2(L1)2(N3)3], (12), [Hg(L1)2(N3)·H2O], (13), [Cd(L1)2(N3)], (14), [Ag(L1)(N3)2·2H2O], (15), [Zn2(L1)2(N3)2Cl2·4H2O], (16) kompleksleri toz ürün olarak elde edilerek yapıları kütle spektroskopisi yöntemi kullanılarak aydınlatılmıştır. Yapısal özellikleri belirlendikten sonra FT–IR spektrumları titreşim frekanslarını incelemek için UV–Vis spektrumları ise elektronik geçişleri incelelemek için kaydedilmiştir. Deneysel yöntemlerle detaylı analizi yapılan komplekslerin taban durumundaki yapısal ve titreşim özelliklerinin teorik analizi hibrit yoğunluk fonksiyonu teorisi (DFT) metodu kullanılarak yapılmıştır. Bunun yanı sıra, elektronik spektrumlar zamana bağlı DFT (TD–DFT) yöntemi ile sağlanmıştır. Hesaplanmış sonuçlar ve deneysel sonuçların birbirleriyle uyumu karşılaştırılmalı olarak verilmiştir. Sentezlenen komplekslerinin elektrik dipol momenti, kutuplanabilirlik, 1. ve 2. mertebeden lineer olmayan optik parametreler teorik olarak incelenerek, π-elektronlarının delokalize etkisi, substitute ve yük transferi gibi faktörlerin bu NLO özellikleri ile ilişkisi araştırılmıştır. Kompleks yapılar için sınır orbitallerdeki HOMO (en yüksek enerjili dolu moleküler orbital) ve LUMO (en düşük enerjili boş moleküler orbital) enerjileri hesaplanarak kaydedilmiştir. Bu enerjiler kullanılarak, HOMO–LUMO enerji aralığı, elektronegatiflik, kimyasal yumuşaklık ve kimyasal sertlik gibi moleküler reaktivite parametreleri elde edilmiştir. Bunlara ek olarak SWizard ve Chemissian programaları kullanılarak moleküler orbitallerden elektronik geçişlere gelen katkılar belirlenmiştir. Doğal bağ orbitali (NBO) analizi ile molekül içi ve moleküller arası bağların yanı sıra yük aktarımı ve konjugasyonla ilişkili etkileşimleri detaylı biçimde ortaya çıkarılmıştır. Ayrıca, azot, oksijen ve metal merkezleri üzerinde bulunan eşleşmemiş elektronlar arasındaki etkileşim enerjileri de net biçimde belirlenmiştir. Moleküler elektrostatik potansiyel (MEP) yüzeyler DFT metodu vasıtasıyla oluşturulmuştur. Bu komplekslerin α-glukozidaz inhibisyon etkileri incelenmiştir. Ayrıca inhibisyon mekanizmaları ve yapı aktivite ilişkilerini belirlemek amacıyla moleküler yerleştirme çalışmaları yapılmıştır. Kompleksler 1–3 için UV–Vis bölgesinde metanol ortamında elde edilen deneysel üçüncü derece doğrusal olmayan optik (NLO) duyarlılık (χ(3)) sonuçları; sırasıyla 4,68, 4,21 ve 5,25 eV foton enerjilerinde maksimum zirvelerde yaklaşık olarak aynı değerde bulunmuştur (χ(3) = 51,65×10-13, 51,42×10-13 ve 51,42×10-13 esu). Bu çalışmada teorik ve deneysel olarak elde edilen üçüncü derece NLO parametreleri, kompleks 1'in optoelektronik cihazların geliştirilmesinde kullanılabileceğini göstermektedir. Kompleksler 4-8'de, α-glukozidaza karşı IC50 değeri 5,618 μM olan kompleks 6'nın, β ve γ parametreleri dikkate alındığında umut verici bir NLO (nonlineer optik) materyal adayı olarak değerlendirilebileceği öngörülmüştür. Bu çalışmada, L1 ve NCS ligantlarının metal kompleksleri bağlamında; in vitro/doking ve NLO sonuçları dikkate alındığında, kompleks 8'in (IC50=0,2376 μM) tip 2 diyabet (T2DM) için alternatif bir ilaç adayı, kompleks 6'nın ise NLO materyal adayına sahip yapılar olduğu belirtilebilir. Kompleks 9 için en yüksek <γ(0;0,0,0)> değeri, CAM-B3LYP düzeyine göre 2216,40×10-36 esu olarak elde edilmiş olup, bu değer pNA'ya (15×10-36 esu) göre 147,76 kat, üreye (7x10-36 esu) göre ise 316,63 kat daha büyüktür. β ve γ sonuçları, sırasıyla kompleks 10 ve 9'un mikroskobik ikinci ve üçüncü dereceden NLO özellikler açısından oldukça etkili olduğunu göstermektedir. Bu sonuçların χ(2) ve χ(3) parametrelerinin sonuçlarıyla da desteklendiği görülmektedir. Lineer azid anyonunun, kompleks 10'un geometrisi, γ işareti ve büyüklüğü üzerinde bir etkisi olduğu gözlemlenmiştir. Kompleksler 12–16 için IC50 değerleri 0,2802 ± 0.62 ile 420,88 ± 1.42 μM aralığında elde edilmiştir. Kompleks 13, en yüksek α-glukozidaz inhibitör aktivitesini gösterirken, kompleks 14 en düşük inhibitör aktiviteye sahiptir. Ayrıca, kompleks 12 (1,562±0,83 μM) ve kompleks 15 (1,274± 0,32 μM)'de etkili IC50 değerlerine sahiptir. Bu sonuçlar, reseptör-ligant etkileşimlerini ortaya koyan doking çalışmaları ile desteklenmiştir. Ek olarak, toplam 50 ns'lik moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile yapılan çalışmalarda, bileşiklerin MD simülasyonu boyunca kararlı olduğu gösterilmiştir. Kompleks 15 ve kompleks 12, α-glukozidaza karşı anlamlı IC50 değerleri gösterirken, aynı zamanda β ve γ sonuçları, sırasıyla bu komplekslerin mikroskobik ikinci ve üçüncü dereceden NLO özellikler açısından oldukça etkili olduğunu göstermektedir. Sonuç olarak, Schiff baz–azid metal kompleksleri arasında, kompleks 13'ün tip-2 diyabet için alternatif bir anti-diyabetik inhibitör olabileceği, kompleks 12 ve kompleks 15'in ise NLO materyal adayları olarak önerilebileceği düşünülmektedir. Moleküler doking ve in vitro sonuçlarına göre, yapı‒aktivite ilişkileri dikkate alındığında Cu, Ag ve Hg atomlarını içeren metal komplekslerin α-glukozidaza karşı iyi inhibitör özellik sergilediği sonucuna varılmıştır.