Histamin reseptörlerin ve RhoA sinyal yolaklarının kan-beyin bariyeri üzerindeki olası rolü

Kan-beyin bariyeri (KBB) beyne ilaç taşınmasının önünde yatan en büyük engellerden biridir. Günümüzde beyne ilaç taşınması için KBB'nin açıldığı birçok yöntem uygulanmakta fakat bu yöntemlerin kısa sürede KBB'yi eski haline geri döndürememesinin kan kaynaklı nörotoksik materyallerin beyne geçerek patolojik durumlara yol açtığı bilinmektedir. Bu çalışmada histamin reseptörleri (HR) ve RhoA'nın bloklanmasının histamin kaynaklı olarak artış gözlenen KBB geçirgenliğini onarıcı etkisini araştırdık. Bu amaçla, farelere histamin enjeksiyonunu (10 mg/kg) takiben, HR antagonistleri hidroksizin (H1R, 3 mg/kg), simetidin (H2R, 10 mg/kg), siproksifan (H3R, 3 mg/kg), JNJ-7777120 (H4R, 20 mg/kg) ve RhoA inhibitörü fasudil (10 mg/kg) intravenöz olarak kuyruk veninden uygulanmıştır. Küçük moleküler ağırlıklı moleküllerin KBB geçişini tayin etmek için kadaverin-Alexa-Flour-488 (%1) ve büyük moleküler ağırlıklı moleküllerin geçişini tayin etmek için ise albümin-Alexa-Flour-594 (%1) intravenöz olarak enjekte edilmiştir. Klaudin-5 ve kaveolin-1 proteinlerinin immünoreaktivitelerindeki değişikiliklerin analiz edilmesi için immünfloresan boyamalar yapılmıştır. Histamin reseptörlerinde oluşan ekspresyon değişimlerini tayin etmek için Western Blot ve RT-PCR metotları uygulanmıştır. Hidroksizin uygulaması, histamin kaynaklı olarak beyne geçişi artan albümin-Alexa Flour-594 floresan ışıma miktarını azaltırken (p<0,01), beyne geçen kadaverin-Alexa Flour-488'in miktarında ise gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir. Histamin reseptör antagonistleri ve RhoA inhibitör uygulamaları HR mRNA ve protein düzeylerinde bir değişikliğe yol açmamıştır. Sonuç olarak bulgularımız histamine bağlı KBB açılmasının yol açtığı geçirgenlik artışının H1R antagonisti hidroksizin kullanılarak kısa sürede düzeldiğini göstermekte ve bu yolun beyin ilaç geçişini artırma uygulamalarında geçici olarak açılan KBB'yi kısa sürede kapatarak nöronal mikroçevreyi potansiyel olarak toksik olabilecek kan kaynaklı maddelere karşı korumada yeni bir yaklaşım oluşturabileceğini düşündürmektedir.