Pankreatik kanser hücrelerinde potansiyel yeni bir tedavi stratejisi olarak cdk4/6 inhibisyonu hedeflenmiş mekanizmaların rolü

Pankreas kanserinin ölüm oranının ve görülme sıklığının sınırlı terapötikler ve kötü prognoz nedeniyle parallel seviyede olduğu görülmekle birlikte, çeşitli yeni kemoterapötik kombinasyonlara rağmen, beş yıllık hayatta kalma oranı halen % 5'in altındadır. Bu çalışmada öncelikle CDK4/6 inhibitörü palbociclib (PD-0332991)'in, Panc-1 ve MiaPaCa-2 pankreas kanseri hücrelerinde anormal şekilde aktive olan PI3K/AKT ve EMT sinyal mekanizması üzerindeki etkisi incelenmiştir. İkinci adımda, palbociclib'in, pankreas kanseri hücrelerinde enerji metabolizmasına ve kendini yenileme mekanizmalarına etkisi, enerji metabolizmasının düzenlenmesinde anahtar rol oyanayan AMPK/mTOR sinyali üzerinden incelenmiştir. Ek olarak, palbociclib'in pankreas kanseri hücrelerinde bir SREBP düzenleyicisi olan miR-33a hücre içi seviyelerinin module edilmesi ile yağ asit metabolizmasına etkisi araştırılmıştır. Palbociclib'in 24 saat içinde doza bağlı olarak hücre canlılığını ve proliferasyonunu etkili bir şekilde azalttığı, ek olarak G1 fazında hücre döngüsü önemli ölçüde baskıladığı gösterilmiştir. Palbociclib uygulanan pankreas kanseri hücrelerinde PI3K/AKT ve EMT sinyal yolaklarının baskılandığı gösterilmiştir. Yağ asit sentez metabolizmasının palbociclib uygulamasına farklı cevaplar oluşturduğu belirlenmiştir. Enerji algılayıcı bir hedef olarak AMPKα' nın palbociclib kaynaklı aktivasyonu, her hücre hattında miR-33a seviyelerinin artması nedeniyle FA sentezini module ettiği gözlenmiştir. Sonuç olarak, hücre döngüsü ve enerji metabolizması aktiviteleri ile ilişkili anahtar moleküllerin belirlenmesi, pankreas kanseri hücrelerinde hücre çoğalması, metastaz ve kendini yenileme mekanizmalarının önlenmesini sağlayacak terapötik hedeflerdir.