Torsades de Pointes ile ilişkili kardiyotoksisitenin kompütasyonel yöntemlerle tahmini

Bu çalışma, kardiyak ritmin düzenlemesi için hayati önem taşıyan hERG kanalı ile ilaç metabolitleri ve ana moleküllerin etkileşimlerini dikkate almanın önemini vurgulayarak kapsamlı bir Torsades de Pointes (TdP) risk tahminini savunmaktadır. Kullanılan metodoloji, Adverse Outcome Pathway (AOP)-helpFinder aracılığıyla geniş bir literatür incelemesini takiben, belirlenen ligandlar ve hERG proteini arasındaki etkileşimleri incelemek için AutoDock ve PatchDock kullanılarak yapılan moleküler kenetlenme çalışmalarını içerir. Daha sonra, etkileşimler BIOVIA Discovery Studio Visualizer ile görselleştirilmiş ve ligandlar ile hERG kanalı arasındaki karmaşık dinamikler hakkında detaylı bilgiler sağlanmıştır. Bu bulguları desteklemek için ADMETlab2.0 kullanılmış, moleküllerin emilim, dağılım, metabolizma, atılım ve toksisite (ADMET) ve fizikokimyasal profillerini değerlendirerek daha derin bir anlayış sunmuştur. Bulgular, metabolitlerin TdP riski üzerindeki çeşitli etkilerini ortaya koymaktadır. Bazı metabolitler, hERG inhibisyonu göstermez ve bu nedenle ana moleküllere (örneğin, terfenadin ile karşılaştırıldığında feksofenadin) kıyasla daha güvenli bir terapötik alternatif sunar. Aksine, desmetilastemizol (astemizole kıyasla) ve paliperidon (risperidona kıyasla) gibi metabolitler TdP riskini artırabilir. Çalışma, metabolitlerin benzersiz özelliklerinin ve hERG kanalı ile etkileşimlerinin torsadojenik potansiyellerini belirlemedeki önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, hem ana molekülleri hem de metabolitleri ve bunların hERG kanalıyla etkileşimlerini içeren entegre bir TdP risk tahmininin, ilaç güvenliğini ve hasta bakımını iyileştirmek için çok önemli olduğu sonucuna varmakta ve ilaç geliştirme ve değerlendirmede daha bütünsel bir yaklaşıma geçilmesini önermektedir. Anahtar kelimeler: Torsades de Pointes, hERG Blokajı, Kompütasyonel Toksikoloji, Moleküler Kenetlenme