Yüksek dereceli seröz over kanserinde ılaç direncinin oluşumunda minaların etkileri

Epitelyal over kanseri, dünya çapında kadınlarda tanı konulan yedinci en yaygın kanser çeşididir, ancak kanserle ilişkili ölümlerin en yaygın beşinci nedenidir. Son on yılda, sonlanımda sınırlı gelişmeler kaydedilmiştir ve beş yıllık sağkalım %50'den azdır. Yüksek dereceli seröz over kanseri (HGSOC), baskın histolojik alt tiptir. Birinci basamak kemoterapiye ilk cevap oranları iyi olsa da hastaların %15-20'si yanıt vermemektedir (iç direnç denir) ve %25'i 6 ay içinde direnç geliştirir. Olaparib (Lynparza ™), niraparib (Zejula ™) vb gibi PARP inhibitörleri, platine duyarlı, tekrarlayan HGSOC tedavisi için onaylandı. Bununla birlikte, hedeflenen diğer birçok maddeye benzer şekilde, PARP inhibitörlerinin etkinliği, ilaç direncinin gelişimi ile sınırlıdır. miRNA'lar, gen ekspresyonunun translasyon sonrası regülasyonunda rol oynayan küçük (21-23 nükleotid uzunluğunda) kodlamayan RNA molekülleridir. Birçok kanser türünde, miRNA'nın tümör baskılayıcı gen veya onkogen olarak tümör ilerlemesinde önemli roller oynadığı gösterilmiştir. Bu projenin amacı, miRNA'ların tedavi yanıtı ve yüksek dereceli seröz over kanserinde direnç bağlamındaki rolünü araştırmaktır. Bu konseptte, ilaca dirençli HGSOC hücreleri, klinik olarak kullanılan ilaçlara karşı altta yatan ilaç direnci mekanizmalarını araştırmak amacıyla, HGSOC ile teşhis edilen kemoterapiye dirençli (maximal sitoredüktif cerrahi yapılmış olgularda kötü seyirli hastalar) ve kemoterapiye cevap veren (maximal sitoredüktif cerrahi yapılmış olgularda iyi seyirli hastalar) hastalardan elde edilen primer hücrelerin ex vivo kültürleriyle birlikte oluşturulmuştur. 188-5p'nin olaparib ile kombinasyonal tedavisinin dirençli hücrelerde apoptozu arttırdığı Annexin-V IF ve Hücre akışı deneyleriyle ve protein düzeyinde hem in vitro hem ex vivo hasta örneklerinde cleaved PARP'ın anlamlı derecede artması ile gösterilmiştir. Cleaved caspase 8'in anlamlı olarak artması ise bu apoptozun extrinsic yolağını kullandığını düşündürmektedir. EMT belirteçleri üzerine olan western sonucu ve yara izi iyileşme deneyleri sonuçları ise sinerjistik birlikteliğin hücrelerin metastaz kapasitesini anlamlı olarak baskıladığını ortaya koymaktadır.