Sanal ligand taraması yöntemi ile nikotinik asetilkolin antagonistlerinin tasarımı

Türkiye nüfusunun 15 milyona (27,1%) yakını tütün ürünü tüketmektedir. Nikotin bağımlılığı sigara kullanma alışkanlığının devam ettirilmesine ve tedavilerin başarısızlıkla sonuçlanmasına sebep olmaktadır. Akciğerler, ağız, burun, deriden kolay ve hızlı bir şekilde emilen nikotin Nicotiana tabacum bitkisinin yapraklarından elde edilen bir alkaloiddir. Sigara bağımlılığının başlıca sebebi Nikotin'dir. İyon kanal reseptörü olan nikotinik asetilkolin reseptörü (nAChR) asetilkolin ve tütün bağımlılığının ana maddesi olan nikotin tarafından aktive edilir. Bugüne kadar, muskarinik (α1, β1, γ, δ ve ε) ve nöronal (α2-α10 and β2-β4) olmak üzere 17 tane nACh reseptör altbirimi tespit edilmiştir. Merkezi sinir sisteminde en çok yayılan nAChR altbirimleri α4β2 (~90%) ve α7 (~10%) altbirimleridir. α4β2 altbirimi asetilkolin ve nikotine olan yüksek afinitesi ile karakterize edilir ve sigara bıraktırıcı ilaçların hedef yapısıdır. Bazı bitkilerin (çörekotu, karabaş otu, kara biber, lobelya, sarı kantaron ve yulaf) içindeki bazı fitokimyasalların (kamfor, menton, mentol, karvakrol, timokinon, flavonoidler v.s.) sigara bıraktırıcı özelliği olduğuna dair deneysel çalışmalar olmasına karşın, Nikotinik Asetilkolin Reseptörü (nAChR) ile bağlanma özelliklerini ve bağlanma enerjisini içeren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Amacımız, bu bitkilerin (çörekotu, karabaş otu, kara biber, lobelya, sarı kantaron ve yulaf) içindeki bazı fitokimyasalların (kamfor, menton, mentol, karvakrol, timokinon, flavonoidler v.s.) nAChR antagonisti olarak etkisinin İlaç Tasarım yöntemlerinden Doking (kenetleme) programı olan Autodock Vina kullanılarak araştırılmasıdır. Çalışmanın ilk kısmında, AutoDock Vina programının validasyonu 1UW6 ve 2BYR kodlu Asetilkolin Bağlanma Proteini (AChBP) için yapılmıştır. Hesaplama sonucunda RMSD değerleri 1.3 ve 1.6 Å olarak bulunmuştur. RMSD değeri 2 Å 'dan küçük olduğundan dolayı AutoDock Vina programının seçilen sistem için uygun olduğu belirlenmiştir. İkinci aşamada, karabaş otu, çörekotu, yulaf, kara biber, lobelya ve sarı kantaron bitkilerindeki fitokimyasalların DFT/B3LYP/6-31G(d,p) temel seti ile geometri optimizasyonu yapılmıştır ve fitokimyasalların AChBP'nin aktif bölgesine bağlanması AutoDock Vina programı kullanılarak incelenmiştir. İlk kez yapılan bu çalışma sonucunda, antagonistik özelliği en yüksek bileşik mikuelianin olarak saptanmıştır. Çalışmanın son aşamasında, mikuelianin yapısından yola çıkılıp ZINC15 veri tabanı kullanılarak bulunan 506 bileşik ile sanal ligand taraması yapılmıştır. Hesaplamalar sonucunda en iyi bağlanma afinitesine sahip ilk 20 bileşiğin ümit verici aday olabileceği bulunmuştur. Bu tezde yapılan araştırmalar sonucunda elde ettiğimiz veriler, nAChR antagonisti olarak etkili olabilecek yeni aday antagonistlerinin tasarlanmasına katkıda bulunacaktır.