Sıçanlarda sitalopramın indüklediği QT uzaması ve miyokardiyal hasarda nikorandilin etkilerinin değerlendirilmesi

Amaç: Çalışmamızın amacı, bir selektif serotonin re-uptake inhibitörü (SSRİ) antidepresan olan sitalopram ile indüklenmiş sıçan QT intervali uzaması ve miyokardiyal hasar modelinde selektif mitokondriyal KATP (mito-KATP) kanal açıcı olan nikorandilin koruyucu rolünün araştırılmasıdır. Yöntem: Çalışmada 44 adet Sprague Dawley cinsi erkek sıçan kullanıldı. Ön çalışmada sitalopramın QT intervalini uzatan dozunun tespit edilmesi amacıyla medyan letal doz (MLD)'den düşük (n=3), MLD'ye eşit (102.2 mg/kg, n=1) ve MLD'den yüksek (n=1) dozda sitalopram intraperitoneal (i.p) yol ile uygulanarak kardiyovasküler parametreler [kalp atım hızı (KAH), QRS süresi, QT intervali ve düzeltilmiş QT intervali (QTc)] kaydedildi. Sitalopram uygulanmasını takiben QT intervalinde uzama tespit edilen ve ölüm görülmeyen dozda (102.2 mg/kg i.p) sıçan sayısı 5'e tamamlandı. Ön çalışmanın diğer kısmında selektif mito-KATP kanal açıcı nikorandil (3 mg/kg i.p, n=3) ve selektif mito-KATP kanal blokörü 5-hydroxydecanoate (5-HD) (10 mg/kg i.p, n=3) tek başına uygulanarak kardiyovasküler parametreler kaydedildi. Kontrol değeri olarak kaydedilmek üzere 6 adet sıçandan alınan kan ve kalp dokusu örneklerinde biyokimyasal ve histolojik veriler değerlendirildi. Plazma ve doku örneklerinden malondialdehit (MDA) ve redükte glutatyon (GSH) yüksek basınçlı sıvı kromatografi (HPLC) ile, glutatyon peroksidaz (GpX), süperoksit dismutaz (SOD) kolorimetrik spektrofotometrik yöntem ile değerlendirildi. Doku hasarının histolojik değerlendirilmesinde hematoksilen-eozin ve masson trikrom boyamaları kullanılarak skorlama yapıldı. Kardiyomiyositlerdeki apoptoz ise Aktive KASPAZ-3 ve TUNEL yöntemi ile immünohistokimyasal olarak değerlendirildi. Deney gruplarında sıçanlar randomize olarak 4 gruba ayrıldı. Tüm deney gruplarında sitalopram sonrası 120 dk boyunca kardiyovasküler parametreler kaydedildi. Serum fizyolojik (SF)+sitalopram grubunda (n=6) sitalopramın tek başına kardiyovasküler etkilerini değerlendirmek için sıçanlara ön çalışmada test edilen sitalopram dozu (102 mg/kg i.p) uygulandı. Nikorandil+sitalopram grubunda (n=5), nikorandilin sitalopram ile indüklenen QT interval uzamasındaki etkisini değerlendirmek için SF uygulamasını takiben 10 dk sonra nikorandil (3 mg/kg i.p), takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulandı. 5-HD+sitalopram grubunda (n=6), selektif mito-KATP kanal blokörü olan 5-HD uygulamasını (10 mg/kg i.p) takiben 10 dk sonra SF, takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulandı. 5-HD+nikorandil+sitalopram grubunda (n=6) ise, selektif mito-KATP kanal blokörü 5-HD uygulamasını (10 mg/kg i.p) takiben 10 dk sonra selektif mito-KATP kanal açıcı nikorandil (3 mg/kg i.p), takiben 15 dk sonra da sitalopram (102 mg/kg i.p) uygulanarak selektif mito-KATP kanal açıcı ve blokör ilaçların birlikte uygulandığındaki etkisi değerlendirildi. İzlem süresi boyunca sıçanların KAH, QRS süresi, QT intervali ve QTc intervali kaydedildi. Deney sonunda sıçanlardan kan ve kalp örnekleri alındı. Plazma ve doku örneklerinden MDA, GSH, GpX, SOD değerleri kaydedildi. Kalp dokusunda histomorfolojik ve immunohistokimyasal değerlendirmeler yapıldı. İstatistiksel analizde kardiyovasküler parametreler ve biyokimyasal parametrelerin değerlendirmesinde varyans analizi (ANOVA) ve takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri (Graphad Instat V2.05a 1994), histolojik verilerin değerlendirmesinde Kruskal Wallis ve Mann Whitney U post hoc testleri kullanıldı (SPSS 20.0 INC., Chicago, IL, USA). Bulgular: Ön çalışmada sitalopramın QT intervalini uzatan ve ölüm görülmeyen dozu 102 mg/kg, i.p olarak bulundu. Tek başına uygulanan nikorandil ve 5-HD, QT intervali, QTc intervali, QRS süresi ve KAH değerlerinde başlangıca göre istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmadı (p>0.05). SF uygulamasını takiben sitalopram uygulanan sıçanların EKG'lerinde QRS süresi ve KAH'da anlamlı bir değişiklik oluşmazken (p>0.05), QT ve QTc intervallerinde başlangıca göre (QT intervali için; 40., 50., 60., 70., 80., 90., 100., 110., 120. dk'larda, sırasıyla p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.05, p<0.001; QTc intervali için; 50., 60., 70., 80., 100. dk'larda, sırasıyla p<0.05, p<0.001, p<0.01, p<0.05, p<0.05) istatistiksel olarak anlamlı uzama görüldü. Sitalopram uygulaması sıçanların oksidan/antioksidan parametrelerinde (MDA/GSH, GpX, SOD) kontrol değerlerine göre anlamlı bir farklılık oluşturmadı (p>0.05). Sıçanların miyokardiyal hücrelerinde histomorfolojik hasar gözlendi, histomorfolojik skor ve apoptozda kontrol değerlerine göre istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptandı (p<0.01, p<0.001). Nikorandili takiben sitalopram uygulanan sıçanlarda nikorandil, sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervalindeki uzamayı engellemedi (p>0.05), oksidan/antioksidan parametrelerde değişiklik oluşturmadı (p>0.05), ancak sitalopramın histomorfolojik skor ve apoptozda yaptığı artışı anlamlı şekilde azalttı (p<0.05, p<0.001). 5-HD'yi takiben sitalopram uygulaması sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervalindeki uzamada anlamlı değişiklik oluşturmazken (p>0.05), nikorandil+sitalopramın histomorfolojik skor ve apoptozu azaltıcı etkisini istatistiksel olarak anlamlı şekilde artırdı (p<0.01, p<0.001). 5-HD+nikorandili takiben sitalopram uygulaması sitalopramın-indüklediği QT intervalindeki uzamayı 60. dk'da, QTc intervalindeki uzamayı 50. ve 60.dk'larda; 5-HD'yi takiben sitalopram uygulamasının indüklediği QTc intervali uzamasını ise 40. ve 50. dk'larda istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalttı (tüm değerler için p<0.05). Diğer tüm deney gruplarında da oksidan/antioksidan parametrelerde istatistiksel anlamlı bir farklılık görülmedi (p>0.05). Sonuç: Sitalopram QT-QTc intervallerinde uzamaya, miyokardiyal hücrelerde histolojik hasara ve apoptozda artışa neden olarak kardiyak toksisiteye yol açtı. Ancak bu kardiyak toksisitede oksidatif stresin etkisi gözlenmedi. Selektif mito-KATP kanal açıcı olan nikorandil, sitalopramın-indüklediği QT ve QTc intervali uzamasında koruyucu bir rol oynamazken, miyokardiyal hasardan koruyucu etkisi olduğu gösterildi. Nikorandilin bu koruyucu etkisinde anti-apoptotik etkisinin rolü gösterildi ancak anti-oksidan etkisinin katkısı gösterilemedi. Çalışmamız sitalopramın oluşturduğu miyokardiyal hasarın mekanizmasında mito-KATP kanallarının rolü olabileceğini ve nikorandilin koruyucu etki yapabileceğini düşündürmektedir. Anahtar kelimeler: Sitalopram, nikorandil, kardiyotoksisite, uzun QT sendromu, KATP kanalları