Sıçanlarda yüksek dozda sitalopram ile oluşturulan kardiyovasküler toksik etkilerin mekanizmasında adenozin reseptörlerinin ve endojen adenozinin rolü

Amaç: Antidepresan ilaçlar tüm dünyada ve ülkemizde en sık rastlanan zehirlenme etkenlerinden biridir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda zehirlenmeye neden olan antidepresanlar içinde selektif serotonin re-uptake inhibitörleri (SSRİ)'nin ikinci sıklıkta yer aldığı bildirilmektedir. Yapılan çalışmalarda yüksek dozda alındığında rutin kardiyak monitörizasyon gerektiren tek SSRI grubu antidepresanın sitalopram olduğu vurgulanmıştır. Sitalopramın yüksek dozuna maruz kalımda serotonin sendromu, nörotoksisite ve kardiyak toksisite (bradikardi, hipotansiyon, QT ve QRS genişlemesi) görülebileceği bildirilmiştir. Adenozinin kardiyovasküler sistem etkilerini A1, A2a ve A2b reseptörleri üzerinden gösterdiği bilinmektedir. Adenozin, A1 reseptörleri üzerinden, negatif kronotrop, negatif dromotrop ve negatif inotrop etki ile kardiyak depresyon oluşturur. Bu çalışma sitalopram zehirlenmesinde oluşan kardiyovasküler toksik etkilerin mekanizmasında selektif adenozin reseptör antagonistlerinin ve endojen adenozinin etkisinin araştırılması amacıyla planlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Çalışmamız iki protokolden oluşmaktadır. Protokol 1'de sitalopramın kardiyovasküler toksik etki oluşturan dozu 4 mg/kg/dk olarak bulundu (n=18). Sıçanlar 4 gruba randomize edildi. Stabilizasyon sonrasında tüm gruplara sodyum kromoglikat (A3 reseptör antagonisti, 20 mg/kg, i.v) uygulandı. 1.gruba %5 dekstroz (n=7), 2.gruba DPCPX (8- Cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine; selektif A1 reseptör antagonisti, 20 ? g/kg/dk, n=7), 3.gruba CSC (8-(3-chlorostyryl) caffeine; selektif A2a reseptör antagonisti, 24 ? g/kg/dk, n=7), 4.gruba %10 DMSO (n=3) 20 dk. infüzyonla verildi. Takiben her gruba 4 mg/kg/dk sitalopram 60 dk. infüzyonla verildi. Protokol 2'de sıçanlar üç gruba randomize edildi. Grup 1 (kontrol)'e sitalopram verilmeden (4 mg/kg/dk-60 dk, n=8) 1 saat önce %5 dekstroz intraperitoneal (i.p) olarak verildi. Grup 2 (n=8) ve grup 3'e (n=8) ilaç infüzyonuna başlamadan 1 saat önce EHNA (Erythro-9-(2-hydroxy-3-nonyl) adenine, adenozin deaminaz inhibitörü, 10 mg/kg i.p) ve NBTI (S-(4-nitrobenzyl)-6-thioinosine, adenozin transport inhibitörü, 1mg/kg i.p) verildi. Stabilizasyonperiyodunu takiben grup 2'ye %5 dekstroz, grup 3'e sitalopram 60 dk. boyunca infüzyonla verildi. Deneye başlamadan önce ve deney sonunda sıçanlardan kan alınarak plazma adenozin düzeyleriHPLC (high pressure liquid chromotography) ile ölçüldü. Her iki protokolde de ortalama arteriyel basınç (OAB), kalp atım hızı (KAH), QRS, QT ve yaşam süreleri kaydedildi. İstatistiksel analizde grup içinde tekrarlayan ölçümlerde ANOVA'yı takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri, gruplararasında ANOVA'yı takiben Tukey-Kramer çoklu karşılaştırma testleri, yaşam analizinde Kaplan-Meier kullanıldı. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.Bulgular: Çalışmanın birinci kısmında; %5 dekstroz grubunda sitalopram infüzyonu; OAB ve KAH'da 20. dakikadan itibaren anlamlı azalma (OAB için tüm dakikalarda p<0.001; KAH için p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001; sırasıyla 20., 30., 40., 50. ve 60. dakikalar), QRS ve QT sürelerinde ise 30. dakikadan itibaren anlamlı bir uzama oluşturdu (QRS için p<0.05, p<0.01, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda; QT için p<0.01, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda). DPCPX grubunda sitalopram infüzyonu; OAB'nda 20. dakikadan itibaren (tüm dakikalarda p<0.001), KAH'da ise 30. dakikadan itibaren (p<0.01, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda) anlamlı azalma, QRS süresinde 60. dakikada anlamlı uzama (p<0.05) oluştururken, QT süresinde anlamlı değişiklik oluşturmadı (p>0.05). DPCPX grubu %5 dekstroz grubuna göre, QT süresinde sitalopramın oluşturduğu uzamayı 20. dakikadan itibaren anlamlı şekilde engelledi (p<0.05, p<0.05, p<0.01, p<0.01 ve p<0.01, sırasıyla 20., 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda). % 5 dekstroz grubu ile karşılaştırıldığında; CSC ve DMSO gruplarında sitalopram infüzyonunun oluşturduğu OAB ve KAH' daki azalma, QRS ve QT süresindeki uzamada anlamlı bir değişiklik saptanmadı (p>0.05). Gruplarda deney süresince ölüm kaydedilmedi. Çalışmanın ikinci kısmında; sitalopram infüzyonu plazma adenozin düzeyini değiştirmedi (p>0.05). EHNA/NBTI verilen gruplarda plazma adenozin düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı artış oluştu (p<0.01, p<0.05; sırasıyla grup 2 ve grup 3). Sitalopram infüzyonu 10. dakikadan itibaren OAB ve KAH'da istatistiksel olarak anlamlı azalma, QRS ve QT süresinde anlamlı uzama oluşturdu (p<0.001, tüm dakikalar için). Endojen adenozin etkinliğinin değerlendirildiği EHNA/NBTI verilen grupta; OAB ve KAH'da 30. dakikadan itibaren anlamlı azalma (OAB için p<0.01, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda; KAH için p<0.05, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 30., 40., 50. ve 60.dakikalarda), QRS süresinde ise uzama görüldü (sadece 50.dakikada, p<0.05). EHNA/NBTI verilen gruplarda; sitalopram infüzyonunun oluşturduğu OAB ve KAH' daki azalma (OAB için p<0.05, p<0.05, p<0.01, sırasıyla 10., 20. ve 30. dakikalarda; KAH için p<0.001, p<0.01, p<0.001 ve p<0.001, sırasıyla 20., 30., 40. ve 60. dakikalarda), QRS ve QT süresindeki uzama (QRS için 20. dakikadan itibaren p<0.05; QT için p<0.01 ve p<0.05, sırasıyla 10. ve 20. dakikalarda) dekstroz infüzyonuna göre istatistiksel olarak daha anlamlı bulundu. Grupların sağkalım oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05).Sonuç: Çalışmanın ilk kısmında yüksek doz sitalopramın oluşturduğu QT uzaması selektif adenozin A1 reseptör antagonisti DPCPX tarafından engellendi. Bu sonuç, sitalopram zehirlenmesinde oluşan QT uzamasının mekanizmasında endojen adenozinin ve/veya adenozin A1 reseptör stimülasyonunun rol oynadığını düşündürmektedir. Çalışmanın ikinci kısmında yüksek doz sitalopram plazma adenozin düzeylerini artırmadı. Yüksek doz sitalopram, EHNA/NBTI'a bağlı artan endojen adenozinin oluşturduğu kardiyovasküler etkileri artırdı. Bu sonuçlar sitalopramın ve adenozinin oluşturduğu kardiyovasküler etkilerde benzer mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir. Sonuç olarak yüksek doz sitalopram plazma adenozin düzeylerini artırmaksızın, endojen adenozine duyarlılığı artırarak ve/veya direkt adenozin A1 reseptörlerini stimüle ederek kardiyovasküler toksik etki oluşturabilir.Anahtar Kelimeler: Adenozin, adenozin reseptör antagonistleri, sitalopram zehirlenmesi, QT uzaması, QRS uzaması ve hipotansiyon.