SERPINB1 ve SERPINB2 proteaz inhibitörlerinin bronş epitel hücrelerindeki inflamatuvar cevaptaki rolü

Astım, dünyada yaklaşık 300 milyon kişinin etkilendiği ciddi bir sağlık sorunudur. Astım görülme sıklığı ülkeler arasında değişkenlik olmakla birlikte aynı ülke içinde farklı coğrafi bölgelerde de değişiklik göstermektedir. Örneğin, Yeni Zelanda ve Avusturalya'da sıklık %10-25 iken, Güneydoğu Asya ülkeleri, Kuzey Amerika Kızılderilileri ve Eskimolarda sıklık %1'den azdır. Avrupa ülkelerinde sıklık %5-10 olarak bildirilirken, Romanya (%1,5) ve Yunanistan (%1,9)'da sıklık oldukça düşüktür. Ülkemizde yapılan çalışmalarda çocuklarda %0,7-14,8, erişkinlerdeyse %0,3 -7,6 oranı ile astım prevalans yüksek olduğu görülmektedir. Astım hava yollarının kronik bir hastalığıdır. Bronş daralması, hava yolu hiperreaktivitesi ve inflamasyonla karakterize edilir. Astım çeşitli fenotipik özellikleri bünyesinde barındıran, genetik ve çevresel faktörlerin etkili olduğu kompleks bir yapıya sahiptir. Astım patofizyolojisi hakkındaki kanı, epitel dokunun yıkımı ve yapımı arasındaki dengenin bozularak hava yolu yeniden yapılanmasına sebebiyet vermesidir. Alerjenler, hava yolu irritanları, kimyasallar ve viral solunum yolu etkenleri, hava yolunda astım gelişim basamaklarını başlatan nedenlerdir. Bu etkenler, hava yolu epitelinde dökülme, inflamasyon, bronşiyal aşırı duyarlılık ve hava yolu daralmasına neden olur. Bu inflamatuvar yanıtın gelişmesine katkıda bulunan moleküller epitel hücrelerden sentezlenen, sitokin, kemokin, lipid mediatörler ve büyüme faktörleridir. Epitel hücreler hava yollarında alerjenle karşılaşan ilk hücrelerdir ve solunan hava ile gelen zararlı maddelere karşı fiziksel bir duvar oluşturur. Salgıladığı bu moleküllerle inflamatuvar yanıt oluşturarak hava yolu savunmasının ilk basamağında önemli bir rol oynar. Havayolu epitelinin bütünlüğünün bozulmasına, sürekli soluduğumuz toksik ve oksidan maddelerin yanı sıra proteazlar da katkıda bulunur. Ev tozu akarları, polenler, funguslar, bakteriler ve virüsler gibi alerjenlerin çoğu proteaz aktivitesine sahiptir. Proteazların yıkıcı etkisine karşı, epitel hücreleri proteaz inhibitörleri sentezleyerek proteaz-antiproteaz dengesini korurlar. Alerjenle karşılaşma sonrasında epitel hücrelerden hangi proteaz inhibitörlerinin sentezlendiği ve sentez sırasında hangi metabolik yolakların rol oynadığı sorusunun cevabı net olarak ortaya konulamamıştır. Bu tez çalışmasında sistein proteaz Dermatophagoides pteronyssinus 1 (Der p 1) ile karşılaşma sonrasında, bronş epitel hücrelerinde ifadesi değişen serine protease inhibitör B1 (SERPINB1) ve serine protease inhibitör B2 (SERPINB2) proteaz inhibitörlerinin inflamatuvar cevaptaki rolü ve bu cevabın oluşmasında görev alan sitokin, kemokin ve büyüme faktörlerinin etkileri gerçek zamanlı poimeraz zincir reaksiyonu kullanarak RNA düzeyinde ve ELISA kullanılarak protein düzeyinde araştırılmıştır. Bu amaçla SERPINB1 ve SERPINB2 ifadeleri genlere özgü siRNA kullanılarak susturulmuştur. SERPINB1 ve SERPINB2 proteaz inhibitörlerinin IL-6,IL-8,RANTES,GM-CSF,TSLP inflamatuvar mediatörlerin ifadesi üzerine etkili olduğu bulundu.