Tek hücreli multi-OMIK ve fonksiyonel bağışıklık profilleme, Behçet hastalığı deri ve kanında artmış doğal bağışıklığı ve interferonla ilişkili yolları ortaya koymaktadır

Behçet Hastalığı (BH), genetik yatkınlığı olan bireylerde çevresel tetikleyicilere maruz kalma sonucu ortaya çıkan, otoimmün ve otoenflamatuar özelliklere sahip kronik, multisistemik bir enflamatuar hastalıktır. Önceki çalışmalar, Th17, Th1 ve sitotoksik CD8+ T hücrelerinin artışı gibi periferik kanda gözlenen bağışıklık disfonksiyonlarına odaklanmıştır. Ayrıca, doğal öldürücü (NK) hücreler ve γδ T hücreleri gibi doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin de BH patofizyolojisinde rol oynadığı bildirilmiştir. Ancak, BH'nin özellikle deri dokusu gibi hastalığın temel patogenez bölgelerindeki bağışıklık manzarasını anlamaya yönelik önemli bir eksiklik bulunmaktadır. Şimdiye kadar, BD hastalarının kan ve deri dokularındaki bağışıklık disfonksiyonlarını tek hücre, moleküler ve fonksiyonel analizlerle kapsamlı bir şekilde inceleyen bir çalışma yapılmamıştır. Bu eksikliği gidermek amacıyla, Behçet hastalarının deri dokusu ve periferik kan mononükleer hücrelerinde (PBMC) tek hücre RNA dizilimi (scRNAseq), TCR dizilimi, akım sitometrisi ve fonksiyonel analizler gerçekleştirilmiş ve sağlıklı kontrollerle (HC) karşılaştırılmıştır. Tek hücre RNA dizilimi ve akım sitometrisi analizlerimiz, Behçet deri lezyonlarında plazmasitoid dendritik hücreler (pDC), mukozaya özgü invariyan T (MAIT) hücreleri, NK hücreleri, ILC3'ler ve hafıza B hücrelerinin anlamlı şekilde zenginleştiğini ortaya koymuştur. Bu hücre popülasyonları, güçlü tip I bağışıklık yanıtları ve granzyme B, granzyme K ve perforin gibi sitotoksik moleküllerin artan ekspresyonuyla ilişkilendirilmiştir. Efektör hafıza CD4+ ve CD8+ T hücreleri, artmış IFN-γ, GZMK ve CCL5 üretimi ile sitotoksik ve enflamatuar bir profil sergilemiş, yolak analizleri ise JAK-STAT sinyal yolunun anlamlı aktivasyonunu göstermiştir. Ayrıca, scRNAseq analizleri, miyeloid hücrelerde inflamatuvar sinyalle ilişkilendirilen inflamozomla ilişkili genlerin yukarı regülasyonunu ve gelişmiş toll-like reseptör sinyalini ortaya koymuştur. Fonksiyonel çalışmalar, Behçet deri dokusunda Th, Tc ve MAIT hücrelerinde artan IFN-γ ve TNF-α ekspresyonunu, buna karşın kan Th hücrelerinde azalan ekspresyonu göstermiştir. Sonuç olarak, bulgularımız, doğuştan gelen bağışıklık hücreleri ve doğuştan gelen T lenfositlerinin, aktif bir Th1/Tc1 yolak ile birlikte, BH patogenezinde merkezi bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. Bu çalışma, BH'nin altında yatan karmaşık bağışıklık disfonksiyonlarını vurgulamakta ve bu kompleks hastalık için potansiyel terapötik hedeflere yönelik önemli bilgiler sunmaktadır.