Statin ve Kinolonların antifungal etkilerinin ve antifungal ilaçlarla arasındaki sinerjizmin araştırılması

İnvaziv fungal infeksiyonların mortalite ve morbiditesinin yüksek oluşu, ampirik antifungal kullanımının yaygınlaşması, dirençli mantar suşlarının ortaya çıkması ve aktif antifungal ilaçların azalması nedeniyle yeni ilaç arayışları hız kazanmıştır. Yeni antifungallerle, özellikle küf mantar infeksiyonlarında, yanıtta dramatik bir artış sağlanamaması, antifungal ilaçların başka ilaçlar veya maddeler ile kombinasyonu şeklindeki tedavi seçeneğine yönelime neden olmuştur. Kombinasyon tedavisiyle daha geniş etki spektrumu yaratılması, etkinliğin arttırılması ve dirençli mikroorganizma sayısında azalma olması teorik olarak beklenmektedir. Günümüze dek antifungal ilaçların başka antimikrobiyal ilaçlar (kinolon veya statin) ile etkileşimlerini inceleyen az sayıda çalışma yapılmıştır. Amfoterisin B ve flukonazol günümüzde mevcut olan en etkili antifungal ilaçlar olmalarına rağmen ciddi oküler ve sistemik toksisiteleri ilaçların kullanımını sınırlamakta ve mantar enfeksiyonlarının tedavisinde en önemli problem olarak karşımıza çıkmaktadır. Ayrıca diğer sorun mantar enfeksiyonlarına neden olan etkenlerin antifungallere direncinin artmasıdır. Bu nedenle özellikle protein translasyon mekanizmaları ve DNA topoizomeraz enzimlerini ve hidroksimetilglutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktazı hedef alan yeni antifungal ilaç arayışları çok önem kazanmıştır.Moksifloksasin, geniş spektruma (Gram pozitif, Gram negatif, anaerob) sahip, topoizomeraz 2 ve topoizomeraz 4 enzim inhibisyonu ile etki gösteren 4. kuşak bir fluorokinolon antibiyotiktir. Moksifloksasinin antibakteriyel etkinliğinin yanı sıra immün modülasyon yoluyla fungal enfeksiyonlarda koruyucu etki gösterdiği oftalmoloji dışındaki alanlarda yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Ayrıca literatürde diğer kinolonların antifungal ilaçlarla sinerjik etki gösterdiğine dair pek çok çalışma olmasına rağmen moksifloksasinin antifungal etkinliği ve antifungal ilaçlara olan ilişkisi üzerine yapılmış in vitro çalışmaların sayısı azdır. Statin grubundan olan atorvastatin, koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörleri ya da sık kullanılan isimleri ile `statinler ' günümüzde kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan farmakolojik ajanların başında gelmektedir. Bu ilaçlar, kolesterol sentezinin hız kısıtlayıcı basamağı olan HMG-CoA redüktazı parsiyel olarak inhibe ederek endojen kolesterol sentezinde azalmaya yol açarlar ve bu sayede LDL reseptörlerinin sayısını arttırmakta, LDL ekstraksiyonu ile katabolizmasına katkıda bulunmaktadırlar. Bu çalışmada C. albicans üzerine moksifloksasin ve atorvastatinin tek başlarına antifungal etkinliğinin olup olmadığı ve amfoterisin B veya flukonazol ile kombine edildiğinde sinerjik etki gösterip göstermediğinin in vitro olarak ortaya konulması amaçlanmıştır. Bu çalışmada, yedi klinik ve üç referans C. albicans suşu kullanılmıştır. Toplam on suş üzerine önce moksifloksasin, atorvastatin, amfoterisin B ve flukonazol'ün in vitro etkileri mikroplak dilüsyon yötemi ile ve amfoterisin B-atorvastatin, amfoterisin-moksifloksasin, flukonazol-atorvastatin ve flukonazol-moksifloksasin kombinasyonlarına ise dama tahtası yöntemi ile bakılmıştır.MİK değerlerine göre ve kontrol üreme kuyucuğu ile karşılaştırdığımızda moksifloksasin ve atorvastatinin tek başlarına kullanıldığında bir miktar in vitro antifungal etkinliği olduğu görülmüştür. Kombine şeklinde ise her iki antifungal ilacın (amfoterisin B ve flukonazol) MİK değerleri daha düşüktür. Amfoterisin B'nin tek başına ve moksifloksasin veya atorvastatin ile kombine yapıldığında MİK değeri açısında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmamasına rağmen, amfoterisin B'nin tek başına kullanırken üreme % 15 mevcutken kombine halinde kullanıdığında hiçbir örnekte üreme görülmemiştir. Flukonazol ise tek başına kullanıldığında üremeyi %65 inhibe ederken kombine halinde ise %75'e yükselmiştir. Dolayısıyla moksifloksasin ve atorvastatinin amfoterisin B veya flukonazol ile sinerjik etki gösterdiğini söylemek mümkündür. Sonuç olarak bu çalışmada antifungal ilaç olmayan moksifloksasin ve atorvastatinin tek başlarına in vitro antifungal etkisi az olmakla beraber amfoterisin B veya flukonazol ile birlikte kullanıldıklarında amfoterisin B ve flukonazol'ün etkilerini arttırarak sinerjik etki gösterdikleri belirlenmiştir .