Identification of modulatory functions of TP53, estrogen signaling, and 14q32.31 mirna cluster on chrna5 knock-down expression profile and development of syneRgy APP

Kolinerjik reseptör nikotinik alfa 5 (CHRNA5) sadece sinir sisteminde değil diğer dokularda da ifade olunan ligand kapılı bir iyon kanalıdır. CHRNA5 ifade farklılığı ve polimorfizmi bağımlılık, özellikle nikotin, ve çeşitli kanser tipleriyle ilişkilendirilmiştir. CHRNA5 deplesyonunun tumor baskılayıcı özellikleri, hücre canlılığında düşme ve DNA hasarı ve onarımında ve ilaç hassasiyetinde artış olup meme kanseri hücre hatlarında belirlenmiştir. Bu tez, CHRNA5 deplesyonunu etkileyen ve ondan etkilenen anahtar faktörlerin, in-vitro ve in-siliko tekniklerle belirlenmesine odaklanılmıştır. Meme kanseri verisetleri kullanılarak, CHRNA5 ve DNA hasarı ve onarımı genleri arasındaki pozitif korelasyon ilk defa gösterilmiştir. Ek olarak, MCF7 meme kanseri hücre hattında, TP53 deplesyonun siCHRNA5 ile antagonistik olarak hareket ettiği ve siCHRNA5'ın hücre döngüsü ve ilaç hassasiyeti üzerindeki etkilerini geri çevirdiği gözlemlenmiştir. Ayrıca, siCHRNA5 ikincil östrojen sinyal yolağını zamana ve doza bağlı şekilde baskılayabilmektedir. CHRNA5 deplesyonu ayrıca evrimsel olarak korunmuş 14q32.31 miRNA grubunun ifade miktarını düşürmektedir. Bu miRNA'ların arasında, miR495-3p, en önemli miRNA olarak öne çıkmakta olup selektif östrojen reseptör modülatörü ile benzer ifade profili sergilemektedir. Ancak, siCHRNA5 ve miR495-3p'nin ikincil östrojen sinyal yolağı üzerindeki antagonistik etkileri, siCHRNA5 ve miR495-3p'nin aynı protein/yolağı hedeflediklerini öne sürmektedir. Ek olarak, shiny temelli syneRgy uygulaması ilaçlar ve/veya gen modifikasyonları için gen ifade profili temelli sinerji analizi yapılması için geliştirmiştir. Örnek vaka çalışması olarak, MDM2 inhibitörü ve/veya DNA hasarı indükleyen temozolomide uygulanmış olup neuroblastoma hücre hatları kullanışmıştır. Elde edilen sonuçlara göre kombinasyon uygulamasının tumor baskılayıcı etkisi bireysel uygulamalardan daha fazla olsa da bireysel uygulamaların toplamlarından az olduğu bulgulanmıştır. Bildiğimiz kadarıyla, syneRgy, transkriptom temelli sinerji analizi ve synreg isimli yeni geliştirdiğimiz sinerji analiz metoduyla TF zenginleştirmesi analizi yapan tek online uygulamadır.