Identification of actionable drug targets in triple-negative breast cancer

Üçlü/triple negatif meme kanseri (TNMK) en agresif meme kanseri alt türü olup tüm vakaların %15-20'sini temsil etmektedir. Klinik kullanımı onaylanmış hedefli terapilerin azlığından dolayı, bu hastalar hala kemoterapi ile tedavi edilmektedir. TNMK hastaları başlangıçta, diğer meme kanseri alt türlerine kıyasla, kemoterapiye daha yüksek oranda yanıt verse de birincil ve kazanılmış kemoterapi direnci yüzünden tedavi başarısı azalmakta ve hastalar olumsuz olarak etkilenmektedir. Bu yüksek yanıt oranıyla birlikte kemoterapi ilaçlarının yaygın/ulaşılabilir ve görece uygun maliyetli oluşu göz önüne alındığında, birincil ve kazanılmış dirence yol açan ya da katkı sağlayan moleküler mekanizmaların ortaya konulması hala önem teşkil etmektedir. Bu bağlamda, dirence yol açan faktörleri belirlemek için, projemizde 9 kazanılmış direnç hücre ve 3 kazanılmış direnç ksenograft modeli geliştirip 4 de novo direnç hücre modeli kullandım. Modelleri köken aldıkları parental hücrelere kıyaslayarak protein seviyesinde karakterizasyonlarını gerçekleştirdim ve kemoterapi direncinden sorumlu bazı aday proteinleri saptadım. Deneysel ve biyoinformatik metotları harmanlayarak i) antimetabolitler gemsitabin ve 5-fluorourasil için ER stres indükleyicileri ile p38 ve JNK MAPK ve PI3K/AKT; ii) anti-mikrotübül ajan paclitaksel için ikili EGFR/HER2, EGFR, SRC ve CDK1; iii) alkilleyici ajan sisplatin için FAK ve ikili PI3K/mTOR ve iv) topoizomeraz II inhibitörü doksorubisin için FAK, SRC ve PI3K/AKT inhibitörlerinin birincil ve kazanılmış direnç konusunda kliniğe uygulanabilirliğini gösterdim. Akabinde, birincil ve kazanılmış direncin temelinde yer alan moleküler faktörlerin büyük oranda örtüştüğünü ancak tamamıyla aynı olmadığını gözlemledim. Bunun yanı sıra, ikinci ve üçüncü sıra tedavi seçiminde yol gösterebileceği düşüncesi ile kazanılmış direnç hücre modellerinin diğer sınıflara ait kemoterapi ajanlarına yanıt ve direnç durumunu inceledim. Sonuç olarak, daha önce başka tedavi almış ya da almamış TNMK hastalarının tedavisi için kemoterapi-küçük molekül inhibitör kombinasyonlarından nasıl faydalanılabileceğini rasyonel bir yaklaşımla ortaya koydum. Diğer bir ifadeyle, düşük dozda kemoterapi ve hedefli terapi kombinasyonları kullanarak gelecekteki in vivo testler için umut vadeden klinik öncesi in vitro veriler sundum.