Karaciğer yenilenmesinde demir-sülfür (Fe-S) küme proteinlerinin moleküler etkileşiminin anlaşılması

Karaciğer rejenerasyonunda moleküler düzeyde meydana gelen birçok karmaşık hücresel olaylarının zinciri yüksek derecede enerjiye bağımlıdır. Mitokondriyal oksidatif fosforilasyon karaciğer rejeneratif sürecini besler ve karaciğerin enerji durumunun posthepatektomi karaciğer fonksiyonu (klinik sonuç) ile ilişkilidir. Bu olaylarının merkezinde yer aldığı mitokondriyal biyogenez (dinamikleri) en temel işlevselliği olan demir-sülfür (Fe-S) biyogenezi; OXPHOS, ETC ve DNA/RNA metabolizması ile ilişkilidir. Mitokondriyel (Fe-S) biyogenezi, DNA stabilitesi ile doğrudan bağlantılıdır. PHx sonrasında, 6 Fe-S'li geni (MitoNEET, ACO1/IRP1, ACO2, SDH, MINER1, GLRX5), mitokondri biyogenezin ile ilgili olan PGC-1α geni, IRP1 ile ilişkili olan HIF-2α, mitoferrin (veya DMT-1) ve c-MYC geni, çeşitli zaman noktalarında (0, 6, 12, 24, 48, 72 saat) moleküler etkileşimini araştırılmıştır. RT-QPCR ve Western Blotting kullanılarak genlerinin ve proteinlerinin ifadesi bakılırken, ELISA ile SUCNR1 aktivitesi ve PCNA immunohistokimyası ise hepatocyte proliferasyonu incelenmiştir. Çalışmamızda, PH gruplarında mitoferrin hariç; mitoNEET, IRPI, MINER1, SDHA, HIF-2α ve c-MYC, gen ifadeleri ve istatistiksel olarak anlamlı (p≤0.05) bulunmuştur ve mitoNEET, IRP1, DMT-1 (mitoferrin yerine) ve HIF-2α seçilerek protein ekspresyonu incelenmiştir. Karaciğer rejenerasyonun erken ve ara fazlarında etkili olabileceklerini, rejenerasyonun başlatmasında da gerektiren metabolik değişikleriyle beraber gelen sinyalleşmesinde, demir ve ROS metabolizmasında ALR ile tetikleyen mitoNEET, IRP1 ve HIF-2α ile ince bir moleküler etkileşimde olduklarında düşünmekteyiz. Bu moleküler etkileşim ile da ALR-mitoNEET tarafından JAK-STAT3, ALR-mitoNEET-IRP1-HIF-2α ile diğer sinyal tetikleyerek karaciğer yenilenmesinde moleküler rolü oynadıkları inanmaktayız. Ayrıca, c-MYC-SDHA'nin zıt çalışması rejenerasyonun başlatılmasında ve ALR-MINER1 ise Ca2+ sinyalleşme ile proliferasyonunda önemli rolü oynadığını söyleyebiliriz. Bu çalışma ile Fe-S proteinin karaciğer rejenerasyonundaki rolü önemli ve karışık bir ilişki içerisinde temel fonksiyon olarak görev aldığı ortaya konmuştur.