Valproik asitle indüklenen sıçan otizm spektrum bozukluğu modelinde dimetil fumarat uygulamasının olası terapötik etkilerinin araştırılması

Otizm spektrum bozukluğu (OSB); sosyal etkileşim bozukluğu, sınırlı ilgi alanı, tekrarlayıcı davranışlar ve duyusal anomalilerle karakterize kompleks bir nörogelişimsel bozukluktur. Etiyopatogenezi tam olarak bilinmemektedir ve temel semptomları üzerinde etkili bir medikal tedavi yoktur. OSB'li bireylerde ve deneysel OSB modellerinde yapılan araştırmalarda OSB etiyopatogenezinde oksidatif stres ve nöroinflamasyonun rolüne dair bulgular artmaktadır. Oksidatif strese karşı sitoprotektif ve inflamatuar yanıtta regülatör etkili Nrf2 (Nuclear erythroid-related 2 factor 2) yolağı aktivitesinin OSB'de azaldığına dair bulgular vardır. Dimetil fumarat (DMF), etki mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte multipl skleroz ve psöriazis tedavisinde kullanılan antioksidan ve immunomodülatör etkili bir Nrf2 aktivatörüdür. Çalışmamızda, sıçanlarda prenatal dönemde valproik asit (VPA) maruziyeti ile oluşturulan OSB modelinde, DMF'in OSB semptomları üzerine tedavi edici etkilerinin araştırılması amaçlandı. VPA ile indüklenen OSB modelinde; infant dönemde fiziksel, sensorimotor gelişim ve sosyal bağlanma değerlendirildi. Adölesan dönemde oral gavaj ile DMF uygulamasına başlandı. DMF'in tedavi edici etkileri; tekrarlayıcı davranışların, sosyal etkileşimin, kompulsif benzeri davranışların, anksiyetenin ve lokomotor aktivitenin değerlendirildiği davranış deneyleri ve serebellum ve prefrontal korteks (PFC) dokularında oksidatif stres ve nöroinflamasyon ilişkili belirteçlerin kolorimetrik testler ve ELISA metodu ile ölçülmesiyle davranışsal ve moleküler düzeyde incelendi. Prenatal VPA maruziyeti, her iki cinsiyette sosyal bağlanmayı bozdu ve dişi yavrularda sensorimotor becerilerde geriliğe neden oldu. Dimetil fumarat, OSB modelinde serebellum ve PFC'de nöroinflamatuar belirteçleri değiştirmezken, azalan antioksidan yanıtı güçlendirdi ve sosyal etkileşim bozukluğunu giderdi. Anahtar Kelimeler: Otizm, valproik asit, dimetil fumarat, oksidatif stres, nöroinflamasyon.