Viral aracılıklı gen aktarımı yöntemiyle TDP-43 ifade edilim düzeyi değiştirilen sıçanların davranışsal ve morfolojik karakterizasyonu

Amaç: TDP-43'ün ifade ediliminin arttırılması suretiyle oluşturulan bir sıçan modelinde meydana gelecek olası değişikliklerin davranışsal ve morfolojik açıdan incelenmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Sıçan modelini oluşturmak için Adeno-Assosiye Virüsler (AAV9) kullanılarak TDP-43 kodlayan genler, postnatal (P) 30 günlük Sprague-Dawley cinsi erkek sıçanlara kuyruk veni aracılığıyla enjekte edilmiştir (n=10/grup). Kontrol grubundaki hayvanlara serum fizyolojik (SF) (n=12) enjeksiyonu uygulanmıştır. Doz grupları 3,2x1012gc/ml, 1,6x1012 gc/ml ve 0,8x1012 gc/ml olarak belirlenmiştir. Hayvanların motor hareketleri, anksiyete düzeyleri, kognitif fonksiyonları ve sosyal becerileri değerlendirilmiştir. Beyin ve omurilik kesitlerinde morfolojik değişiklikler incelenmiştir. Bulgular: Gruplar arasında yaşam süreleri, vücut ağırlıkları, yürüme paterni analizi, rota-rod testi, sekiz kollu radyal labirent ve yeni nesneyi tanıma testlerinde istatistiksel fark tespit edilmemişken, yatay merdivende yürüme testinde doza bağımlı gerilemeler görülmüştür (p<0,001). Sosyal tanıma testinde ise 3,2x1012gc/ml grubunun orta alanda en uzun süreyi geçirdiği tespit edilmiştir (p<0,05). Beyin kesitlerinde gruplar arasında hacimsel ve birim alandaki NeuN pozitif nöron sayılarında bir değişiklik gözlenmezken omurilik kesitlerinde doza bağlı azalma olduğu tespit edilmiştir (p<0,001). Hipokampus, motor korteks, prefrontal korteks ve omurilik kesitlerinde ubikutin pozitif p-TDP-43 ve TDP-43 inklüzyonları tespit edilmiştir. Sonuç: Bu tez çalışmasında oluşturulan TDP-43 aşırı ifade edilim modeliyle, sıçanların motor ve kognitif becerilerde meydana gelen değişiklikler doza ve bölgeye bağımlı olarak karşılaştırılmalı olarak analiz edilmiş, uygulanan 3,2 x 1012 gc/ml dozunda hayvanların ince motor becerilerinin ve sosyalizasyon davranışlarında gerileme tespit edilmiştir. Anahtar Kelimeler: TDP-43 Proteinopatileri, Nörodejenerasyon, Hayvan modelleri Bu tez çalışması TÜSEB tarafından desteklenmiştir (Proje No: 32137).