Kronik lenfositik lösemide etkili bruton tirosin kinaza karşı büyük ölçekli küçük molekül kütüphanelerinin sanal tarama

Bruton Tirozin Kinazların (BTK'lar) Kronik Lenfositik Lösemi (KLL), Waldenström Macroglobulinemia , Marjinal Bölge Lenfoması, Mantle Hücreli Lenfoma (MCL) ve Graft Versus Host hastalıklarında rol oynadığı bilinmektedir. BTK'ler, B lenfositlerinin sinyal iletimi, B lenfositlerinin gelişimi ve olgunlaşmasında yer alan bir Tirozin Kinaz ailesidir. B hücrelerinin aşırı ekspresyonu kansere neden olur. BTK'ler, B-Hücresi Reseptörü (BCR) sinyal yolunun aktivasyonunda kritik öneme sahiptir. BTK'lerin bu kısımda aktivasyonunun bloke edilmesi Kronik Lenfositik Lösemi tedavisi için umut verici olabilir. Bu nedenle, bu çalışma, İnsan Bruton Tirozin Kinaz'ını hedef alan küçük moleküllü terapötikleri belirlemeye odaklanmaktadır. BTK'leri inhibe ettiği bilinen İbrutinib molekülü, sorgu molekülü olarak kullanılmaktadır. İbrutinib içerisinde bulunan moleküler fragmanların IUPAC metin dosyaları, küçük moleküller içeren 5 farklı kütüphaneyi 'Metin Madenciliği' yöntemiyle taramak için kullanılmaktadır. Metin Madenciliği ile elde edilen moleküllerin üzerinde 'Kovalent Kenetleme' deneyleri yapılmıştır. Kovalent Kenetleme deneylerinin sonucunda Normal Dağılım Eğrisi -3'ten yüksek olan moleküller (-1, -2 ve -3), Moleküler Dinamik Simülasyonları için seçilmiştir. Çalışmalara Moleküler Dinamik Simülasyonları ve MM-GBSA ile devam edilmiştir. Bu kapsamda sanal tarama algoritmaları ile BTK'ların aktivasyonunu engelleyecek hit moleküllerin keşfedilmesi amaçlanmaktadır.