Farmakoloji Anabilim Dalı

3-nitropropiyonik asitle Huntington hastalığı oluşturmada lokomotor aktivitenin gece gündüz farkı ve memantinin etkileri

Bu çalışmanın amacı, 3-NP ile oluşturulan Huntington hastalığı modelinde lokomotor aktivitenin gece-gündüz farkı olup olmadığının ve bu hastalık modeli üzerinde memantinin etkilerinin ve bu etkilerin diurnal ritminin olup olmadığının araştırılmasıdır.Çalışma kapsamında kullanılan ilaçlar, rastgele oluşturulmuş 6 farklı deney grubundan 3'üne gündüz (0900) 3'üne de gece (2100) uygulanmıştır. Kontrol grubundaki farelere i.p olarak %0.9'luk NaCl çözeltisi enjekte edimiştir. Deneysel olarak Huntington modeli oluşturulması amacıyla 5 günlük bir intoksikasyon protokolü seçilmiş ve farelere i.p. olarak artan dozlarda 3-NP (40-120 mg/kg) uygulanmıştır, intoksikasyon periyodu sonunda hayvanlara uygulanan kümülatif 3-NP dozu 360 mg/kg'dır. Hayvanlarda 3-NP uygulanmasına bağlı olarak gelişen gövde ve arka ayak distonileri Huntington hastalığının başarılı olarak oluşturulduğunun göstergesidir. Memantinin bu hastalık üzerindeki etkilerini araştırmak için diğer bir grup fareye intoksikasyon protokolü süresince 3-NP uygulandıktan 30 dk sonra 20mg/kg dozda memantin i.p. olarak uygulanmıştır.Lokomotor aktivitenin değerlendirilmesi amacıyla intoksikasyonun başlangıcından itibaren 1.gün, 6.gün ve 9.gün fareler rotarod testine tabi tutulmuş ve farelerin rotarodda kalış süreleri kaydedilerek değerlendirilmiştir.Elde edilen bulgular, 3-NP'nin gece veya gündüz uygulanmasının oluşturulan Huntington hastalığı modelinde lokomotor aktivite bakımından herhangi bir değişiklik oluşturmadığını göstermiştir. Memantin uygulanması ise farelerin rotarod performansını anlamlı şekilde kötüleştirirken, memantinin de uygulama zamanına bağlı olarak lokomotor aktivite üzerinde oluşan etkileri diurnal ritim göstermemiştir.Bu sonuçlar gösterir ki, 3-NP ile oluşturulan Huntington hastalığı modelinde lokomotor aktivite açısından gece-gündüz farkı bulunmamaktadır ve memantin deneysel olarak 3-NP ile oluşturulan hastalık modelinde lokomotor aktiviteyi kötüleştirir.Anahtar Kelimeler : 3-nitropropiyonik asit, Huntington hastalığı, memantin, kronobiyoloji.

Alloksan diyabetik tavşanların plazma nitrit/nitrat ve nitrotirozin düzeyleri üzerine uzun süreli resveratrol verilmesinin etkisi

Günümüzde, diyabet, modern toplumu artan bir oranda etkisi altına alan metabolik bir hastalıktır. Bu metabolik hastalığa eşlik eden kardiyovasküler sistem hastalıkları, birincil mortalite nedenidir. Bu kardiyovasküler sistem hastalıkları içinde, damar endotelinden salınan nitrik oksit düzeyinde düşüş önemli bir yer tutmaktadır. Kırmızı şarabın, içeriğinde bulunan fenolik yapılı bileşiklerden biri olan ve antioksidan özelliğinden sorumlu olduğu bilinen resveratrolün, endotelden salınan nitrik oksit düzeyini artırıcı etkisi kanıtlanmıştırBu çalışmanın amacı; diyabet nedeniyle bozulan endotel fonksiyonu üzerine, resveratrolün koruyucu etkisi olup olmadığının araştırılmasıdır. Bu amaçla tavşanlarda 100 mg/kg dozunda intravenöz alloksan uygulaması ile diyabet oluşturulmuştur.Tedavi gruplarında, 5 ve 50 mg/L konsantrasyonda resveratrol, 8 hafta boyunca tavşanların içme suyuna katılmıştır. Nitrik oksit ve süperoksit oluşumu üzerine resveratrolün etkisi, plazma ve aorta nitrit/nitrat ve nitrotirozin düzeylerinin uygun ELİSA kitleriyle ölçülmesi sonucu belirlenmiştir. Olası diğer bir kardiyoprotektif etki, plazma total kolesterol, DDL, YDL ve trigliserit düzeylerinin enzimatik analiz kitleriyle ölçülmesi sonucu lipit profili üzerinde incelenmiştirDiyabet nedeniyle plazma ve aorta nitrit/nitrat düzeylerinde oluşan düşüş, resveratrol tedavisiyle kısmen düzelmiş, ancak nitrotirozin düzeyleri değişmemiştir. Resveratrol tedavisiyle plazma total kolesterol düzeylerinde görülen artışın, YDL kolesterol artışına bağlı olduğu düşünülmektedir. Resveratrol tedavisi sonrası DDL kolesterol ve trigliserit düzeylerinde anlamlı bir değişiklik görülmemiştir. Bu sonuçlar, diyabetin endotel fonksiyonu ve lipit profilinde oluşturduğu zararlı etkiler üzerinde, resveratrolün iyileştirici etkisi olduğunu göstermektedir.

İnsan umbilikal ven endotel hücrelerinde uvabain ile indüklenen aponekrotik ölümlerde Rho Kinazın olası rolünün incelenmesi

Uvabainin indüklediği hücre ölümleri ve apoptoziste Rho kinazın olası rölü insan umbilikal ven endotel hücrelerinde (HUVEC) araştırılmıştır.HUVEC doğumdan sonra alınan umbilikal kordlardan izole edilmiş ve yalnızca primer hücreler deneylerde kullanılmıştır. Endotel hücreleri yapıştıkları yüzeyi tamamen kaplayınca, hücrelere uvabainin (0.1-10µM, 16 saat) farklı konsantrasyonları ile ROCK inhibitörü olan Y27632 (10µM) uygulanmıştır. Hücre morfolojisi ve yapıştıkları yüzeyden kalkmaları faz kontrast ve floresan mikroskobi ile, ROCK I ve kaspaz 3 ekspresyonları immünoblotlama ile ölçülmüştür.Uvabainin, hücre kopmasına ve membran tomurcuk oluşumuna neden olduğu bulunmuştur. Ayrıca 10µM uvabain uygulaması endotel hücrelerin tomurcuklu hücre sayısını anlamlı olarak artırmıştır. Y27632 ön uygulaması ise uvabainin indüklediği membran tomurcuk oluşumunu anlamlı olarak inhibe etmiştir. Uvabain yüzen ölü hücre sayısını da anlamlı olarak artırmıştır. Fakat Y27632 ön uygulaması yüzen hücre sayısında anlamlı bir değişikliğe neden olmamıştır. HUVEC'te uvabainin hücre kopmasına etkisi doz bağımlıdır. Bu etki Y27632 ön uygulaması ile geri çevrilmiştir. ROCK I ve kaspaz 3'ün aktif fragmantasyonu da 10µM uvabain uygulanmış hücrelerde anlamlı olarak artmıştır.Sonuçlarımız uvabainin indüklediği hücre kopması ve membran tomurcuk oluşumunda Rho kinazın önemli bir rolü olduğunu göstermiştir. Bu bulgular endojen uvabain düzeylerinin yükseldiği esansiyel hipertansiyon olgularında önemli olabilir. Ayrıca bulgularımız kanser hastalarında, uvabain ve ROCK inhibitörleri ile kombine tedavi olasılığını ima etmektedir.Anahtar Kelimeler : uvabain, Rho kinaz, apoptozis, HUVEC

Klinik ilaç araştırmalarının Türk ve Avrupa Birliği mevzuatında karşılaştırılması

Türkiye'de klinik ilaç araştırmalarının yasal düzenlemeleri oldukça yenidir. En yakın düzenleme 1960 tarihli Tıbbi .deontoloji Nizamnamesi'dir. Bu düzenleme klinik araştırmaya izin verir, klasik hasta-doktor ve doktor-doktor ilişkilerini düzenler. İnsanlarda yürütülen ilaç araştırmaları hakkında diğer düzenleme 1987'de yürürlüğe girer. Son olarak, İlaç Araştırmaları Hakkında Direktif 1993'te yayınlandı. 1993 yönetmeliğinin adı ?İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik?tir. Bu düzenleme ile Türkiye'de ilaçla ilgili klinik araştırmalar uluslararası standartlar benimsenmiş araştırıcıların ve gönüllülerin yasal hakları sağlandı. İki yıl sonra İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü İyi Kilinik Uygulamaları Kılavuzu'nun ilk basımını yayınladı.Türkiye yönetmeliği ile AB talimatı arasında bazı farklılıklar vardır. Bunların bazıları; klinik araştırma alanları, etik komite için başvuru dökümanları, etik komite yapısı, advers olay raporlama, sponsorun yetki ve görevleri, başvuru süresini hızlandırma, araştırıcı sorumlulukları ve yetkileri, cezalar.AB direktifleri ve Türkiye kuralları arasında farklılıklardan dolayı, Türkiye sağlık otoriteleri, İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, AB direktifleri ile ilgili olarak yeni taslak bir yönetmelik hazırladı. Yeni döküman ?Beşeri Tıbbi Ürünlerin Klinik Araştırmaları Hakkında Yönetmelik? ve bu 2001/20/AB ve 2005/28/AB direktifleriyle paraleldir. Yeni yönetmelik AB ülkeleri ve ülkemiz arasındaki farklılıkları çözmek için önemli bir adımdır.

Uvabain ile hipertansif yapılmış sıçanların damarlarında Rhokinaz inhibitörlerinin etkinliğinin incelenmesi

Yapılan çalışmalar, kronik uvabain uygulaması ile oluşturulan hipertansiyonun Na-K-ATPazın inhibisyonu ile bağlatılı olduğunu göstermiştir. Agonistler tarafından (5HT, fenilefrin vb.) ve KCl tarafından oluşturulan düz kas kasılması MHZK'ın Ca+2 bağımlı aktivasyonuna ve Ca+2 den bağımsız Rho-Rhokinaz yolağını aktive eder. İzole dokularda rho-rhokinaz farmakolojik maniplasyonu Y27632, fasudil gibi ajanlar kullanılarak yapılmıştır.Bu çalışmada uvabain ile oluşturulan hipertansiyonda sıçan torasik aortunda, Y27632 kullanılarak Rho/ Rho kinaz yolağının rolünün olup olamadığı inceledik. Öncelikle Y27632 inkübasyonu öncesi ve sonrası KCl ve Fe kasılma yanıtlarına ve ikici olarak da KCl ve Fe ile önkastırma yaptığımız dokularda Y27632 gevşeme yanıtlarına baktık. Kontrol ve uvabain ile hipertansiyon oluşturulmuş ratlarda KCl EC50 değerleri değişmezken, Emax değerleri anlamlı olarak artmıştır. Y27632 inkübasyonu sonrası KCl EC50 değeri hem kontrol hemde uvabain ile hipertansiyon oluşturulmuş ratlarda anlamlı olarak artmıştır. Uvabain ile hipertansiyon oluşturulmuş ratlarda Emax değerleri Y27632 inkübasyonu sonrası anlamlı olarak artmıştır. Fe kontaraktil EC50 cevapları Y27632 inkübasyonu sonrası anlamlı olarak artmıştırBu sonuçlar; uvabain ile indüklenmiş hipertansiyonda, aortta ROCK aktivasyonunun bu hipertansiyon modelinde rolünün olabileceğini göstermektedir.

Alloksan ile diyabet oluşturulmuş tavşanlarda resveratrolün endotel fonksiyonu üzerine etkisinin incelenmesi

Gelişmiş ve gelişmekte olan toplumlarda, diyabet giderek yaygınlaşan vasküler komplikasyonlarla seyreden metabolik bir hastalıktır. Diyabet, koroner kalp hastalığı ve ateroskleroza yakalanma riskini arttıran en önemli nedenlerden biri olarak görülmektedir. Epidemiyolojik çalışmalar, orta derecede kırmızı şarap tüketimiyle diyabet de dahil kalp-damar hastalıklarından ölüm oranının belirgin bir şekilde azaldığını göstermektedir. Kırmızı şarabın biyoaktif maddelerinden olan resveratrol, damar endotel reaktivitesi ve nitrik oksit oluşumu ve antioksidan kapasiteyi arttırıcı fakat oksidatif stresi azaltıcı etkiler taşımaktadır. Resveratrolün diyabet gelişimi ve onun sonucu ortaya çıkan vasküler komplikasyonlar üzerindeki etkisi henüz araştırılmamıştır. Bu çalışmada resveratrolün kontrol tavşanlar, alloksan ile (100 mg/kg) diyabet yapılan tavşanlar, aynı anda yüksek doz 50 mg/kg resveratrol içen diyabetik tavşanlar ile önceden düşük doz (5 mg/kg) resveratrol ve yüksek doz resveratrol içirilen tavşanlar üzerinde asetilkolin gevşeme ve fenilefrin kasılma fonksiyonları üzerine olan etkisi incelenmiştir. Ayrıca 30 dakikalık indometazin ve L-Nitro Arjinin inkübasyonları ile gevşeme ve kasılmadaki değişiklikler kaydedilmiştir. Çalışma sürecinde deney gruplarına ait kan-şeker ölçümleri içtikleri içme suyu ve resveratrol içeren içme suyu miktarları ile çalışma öncesi ağırlıkları kaydedilmiştir. Yapılan in-vitro çalışmalar ve hazırlanan grafiklerde de belirtildiği üzere, aynı anda resveratrol içirilmiş diyabetik tavşanların asetilkoline olan duyarlılığı diyabetik tavşanlara göre daha fazla, fenilefrine olan duyarlılığı daha azdır. Bu sonuçlar eşiğinde resveratrolün vasküler sistem üzerinde gevşetici ve kasılmayı engelleyici etkisi tespit edilmiştir. Ayrıca aynı deney düzeneklerinde indometazinin gevşemeye olan sinerjik etkisi, L-Nitro Argininin ise gevşemeyi büyük oranda inhibe ettiği görülmüştür.

Farelerde kadmiyumun akut ve kronik toksisitesi üzerine bazı steroid yapılı maddelerin etkisinin araştırılması

95 6. ÖZET Bu çalışma farelerde akut ve kronik kadmiyum toksisitesinde steroid yapılı maddelerin etkisinin araştırılması amacıyla yapıldı. Çalışmada 420 erkek ve 420 dişi olmak üzere toplam 840 adet beyaz fare kullanıldı. Farelere hem akut, hemde kronik kadmiyum uygulamasından sonra deri altı yolla 5 mg/kg östrojen, 100 mg/kg progesteron, 2.5 mg/kg östrojen +50 mg/kg progesteron, 10 mg/kg prednisolon ve 10 mg/kg testosteron uygulandı. Kronik uygulamalarda erkek ve dişi farelere 3 ay boyunca içme sulan ile 1 mg/kg/gün dozunda kadmiyum klorür verildi. 3. ayın sonunda ise steroid preparatları uygulanarak 24 saat sonra hayvanlar kesildi ve doku kadmiyum düzeyleri Atomik Absorbsiyon Spektrofotometri, Serum Alanin Amino Transferaz (ALT), Aspartat Amino Transferaz (AST) ve Kan Üre Nitrojeni (BUN) düzeyleri de Oto Analizör yardımıyla belirlendi. Erkek farelerde kronik olarak kadmiyum verilmesinden sonra progesteron verilen grupta karaciğer kadmiyum düzeyi yükselirken testosteron verilen grupta azaldığı, böbrek kadmiyum düzeyi ise prednisolon verilen grupta yükselirken testosteron verilen grupta azaldığı, diğer gruplarda kontrol düzeylerinde olduğu tesbit edildi. Serum ALT, AST ve BUN düzeylerinin kontrole yakın olduğu belirlendi. Dişi farelerde kronik kadmiyum uygulamasından sonra östrojen, progesteron, östrojen+progesteron ve testosteron verilen gruplarda karaciğer kadmiyum konsantrasyonunda azalmalar olurken östrojen+ progesteron verilen grupta böbrek kadmiyum düzeyinin azaldığı saptandı. Serum ALT, AST ve BUN düzeylerinin ise değişmediği gözlendi. Kronik uygulama yapılan erkek ve dişi farelerde ağırlık artışlarında azalma, eritrosit çaplarında küçülme ve hematokrit değerde azalma tesbit edildi. Akut uygulamalarda kadmiyum klorürün 1.8 mg/kg ve 3.6 mg/kg olmak üzere iki ayrı dozu deri altı yolla uygulandı.96 1.8 mg/kg kadmiyum klorür ile birlikte steroid preparatları uygulanan erkek farelerde östrojen, progesteron, östrojen+ progesteron, prednisolon verilen gruplarda karaciğer kadmiyum düzeyi azalırken, progesteron, östrojen+ progesteron, prednisolon verilen gruplarda böbrek kadmiyum düzeyinin azaldığı, 1.8 mg/kg kadmiyum klorür ile birlikte steroid preparatları uygulanan dişi farelerde progesteron, prednisolon verilenlerde karaciğer kadmiyum düzeyinin azaldığı, östrojen, progesteron, prednisolon verilenlerde böbrek kadmiyum düzeyinin azaldığı belirlendi. Diğer gruplarda önemli bir değişiklik bulunmadı. 3.6 mg/kg kadmiyum klorür ile steroid verilen tüm erkek fare gruplarında karaciğer ve böbrek kadmiyum konsantrasyonunda azalmalar görüldü. Ayrıca %5-35 arasında değişen ölümler tesbit edildi. 3.6 mg/kg kadmiyum klorür ile birlikte östrojen, progesteron, östrojen+ progesteron, prednisolon verilen dişi farelerin karaciğer kadmiyum düzeyi azalırken, östrojen, progesteron, östrojen + progesteron, prednizolon ve testosteron verilenlerde böbrek düzeyleri azaldığı, dişi farelerde % 10-20 arasında değişen oranlarda ölümler saptandı. Hem erkek hemde dişi farelerde 1.8 mg/kg ve 3.6 mg/kg kadmiyumla birlikte steroidlerin verildiği gruplarda serum ALT ve AST düzeyleri kontrole göre oldukça artarken, BUN düzeylerinde azalmalar tesbit edilmiştir. Sonuç olarak erkek ve dişi farelerde akut ve kronik kadmiyum uygulamalarında steroid preparatl arının uygulanmasının kadmiyumun toksisitesini ve doku dağılımını değiştirdiği, gerek karaciğer gerek böbrek kadmiyum düzeylerinin azalması ile birlikte karaciğer hasarının arttığı ve özellikle yüksek dozlardaki kadmiyumla birlikte steroidler uygulandığında ölümlerin şekillendiği, kadmiyum toksisitesi üzerine vücudun hormonal durumunun önemli olduğu saptandı.

Kolistin nefrotoksisitesine bağlı gelişen akut tubüler nekroza karşı reseptör etkileşimli kinaz-3 inhibitörü Dabrafenib'in koruyucu etkilerinin araştırılması

Amaç: Bu çalışmanın amacı, selektif bir reseptör etkileşimli kinaz (RIP)3 enzim inhibitörü olan dabrafenib'in (Dab), kolistin tarafından tetiklenen nefrotoksisitede oluşan nekroptoza karşı koruyucu etkilerini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: 48 adet Sprague-Dawley cinsi erkek rat altı grupta incelendi. Üç günlük intraperitoneal (IP) ilaç uygulamaları yapıldı. Kontrol grubuna günlük 1 ml serum fizyolojik, ikinci gruba ise 10 mg/kg kolistin (IP) uygulandı. Üçüncü ve dördüncü gruplar, 10 mg/kg kolistin (IP) ile birlikte sırasıyla 10 mg/kg dabrafenib (IP) ve 1,65 mg/kg nekrostatin (IP) aldı. Beşinci ve altıncı gruplar sırasıyla 10 mg/kg dabrafenib (IP) ve 1,65 mg/kg nekrostatin (IP) aldı. Üç günlük uygulama sonrası tüm grupların ratlarından anestezi altında laparotomi yapılarak böbrekler izole edildi. Sağ böbrekler, histopatolojik incelemeler, Western-Blot analizleri (RIP3, CaMKII, CypD proteinlerinin ekspresyon seviyeleri) ve malondialdehit (MDA) ölçümleri için ayrıldı. Sol böbreklerin perfüzyon basınçları ölçüldü ve ratlardan kardiyak yolla alınan kan örneklerinden serum üre ve kreatinin düzeyleri belirlendi. Bulgular: Dabrafenib uygulaması ile birlikte, kolistin grubunda böbrek perfüzyon basıncı, üre, kreatinin seviyeleri, MDA düzeyleri ve nekroptotik proteinlerin ekspresyon seviyeleri istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır (p<0.05). Ayrıca, dabrafenib ve nekrostatin'nin koruyucu etkileri karşılaştırıldığında, dabrafenib'in nekroptoza karşı anlamlı bir şekilde daha koruyucu olduğu bulunmuştur (p<0.05). Sonuç: Dabrafenib, kolistin ile indüklenen nefrotoksik hasarda gelişen nekroptoza karşı koruyucu etki gösterirken, daha önce yapılan çalışmalarda koruyucu etkisi kanıtlanmış olan Nekrostatin-1 ile karşılaştırıldığında, dabrafenib'in koruyuculuğunun daha yüksek olduğu görülmüştür.

Dişi ve erkek sıçanlarda uzun süreli resveratrol tedavisinin endotel hücre reaktivitesi ve eNOS, iNOS ekspresyonları üzerindeki etkilerinin araştırılması

TEZ KONUSU: Dişi ve erkek sıçanlarda uzun süreli resveratrol tedavisinin endotelhücre reaktivitesi ve eNOS, iNOS ekspresyonları üzerindeki etkilerininaraştırılmasıÖĞRENC N N ADI ve SOYADI: SELEN SÖYLEMEZTEZ DANIŞMANININ ADI ve SOYADI: FATMA AKARANAB L M DALI: FARMAKOLOJYILI:2007STATÜSÜ:DOKTORAÖZETKırmızı şarapta bulunan resveratrol, endotel reaktivitesini arttırıcı ve güçlüantioksidan özellikler taşımaktadır. Resveratrol, estrojen benzeri ve estrojen antagonistiaktivite göstermekte fakat dişilik hormonu estrojenle etkileşimi bilinmemektedir. Doğalestrojenler, endotel hücre reaktivitesini arttırıcı özellikte, vazodilatör ve antioksidan etkilibileşiklerdir. Estrojenlerin bu sayılan özellikleri, kadınların menopoz öncesi dönemde kalp-damar hastalığına yakalanma oranının düşük olmasını iyi bir şekilde açıklamaktadır.Menopoz sonrasında, kadınlarda kalp-damar hastalığı riski erkeklerle eşitlenmektedir.Bu çalışmada, endotel bağımlı vazodilatör bileşiklerden asetilkolin, estrojenve HDL'nin erkek ve dişi sıçanların torasik aortalarındaki etkileri incelenmiştir. Uzunsüre resveratrol içiminin, cinsiyete bağlı olarak vazodilatör bileşiklerin etkisinde ortayaçıkan farklılık üzerine etkisi araştırılmıştır. Ayrıca, vazokonstriktör anjiyotensin II'ninetkisi de erkek ve dişi sıçan arterlerinde karşılaştırılmış ve resveratrol içiminden sonrakicevaplar ölçülmüştür. Resveratrol içiminin, erkek ve dişi sıçan arterlerinde eNOS ve iNOSprotein düzeylerine, eNOS mRNA ekspresyonuna, plazma ve aorta nitrit ve plazmaestrojen düzeylerine etkisi de araştırılmıştır. Plazma ve karaciğer örneklerinde resveratroldüzeyleri ve süperoksit düzeyleri de ölçülmüştür. Karaciğer örneklerinde resveratrolmiktarı, 40-50 ng/g olarak ölçülmüştür. Plazma estrojen düzeyleri ise, resveratrol içenerkek ve dişi sıçanlarda anlamlı olarak azalmıştır.Bu çalışmanın sonuçları, uzun süre resveratrol uygulamasının asetilkolin,estrojen ve HDL'nin endotel bağımlı gevşeme cevaplarını arttırdığını, anjiyotensin IIkasılma cevaplarını azalttığını ve erkek, dişi sıçan aortalarında endotel bağımlı gevşeme vekasılma cevaplarında görülen cinsiyet farklılığını ortadan kaldırdığını göstermektedir.Resveratrol uygulanan gruplarda görülen endotel fonksiyonundaki artış, artan eNOSmRNA ekspresyonu ve azalan süperoksit oluşumuyla ilişkili olabilir. Bu çalışmanınsonuçları, resveratrolün kardiyovasküler sistem üzerindeki koruyucu etkilerininaydınlatılmasında önemli katkılar sağlayabilir.

Uzun süre resveratrol ile beslenmiş sıçanların karaciğer, akciğer, böbrek ve kalp dokularında resveratrol miktarının belirlenmesi

ÖZETTez Konusu: Uzun süre resveratrol ile beslenmiş sıçanların karaciğer, akciğer,böbrek ve kalp dokularında resveratrol miktarının belirlenmesiÖğrenci Adı Soyadı: Fatma Esra KatırcıoğluTez Danışmanı: Prof. Dr. Fatma AkarAna Bilim Dalı: FarmakolojiYılı: 2007Statüsü: Yüksek Lisans TeziResveratrol üzüm ve fıstık türleri basta olmak üzere, bazı bitkilerde dogal olarak bulunanbir polifenolik bilesiktir. Yapılan bir takım deneysel çalısmalar, resveratrolün saflastırılmısveya sentetik seklinin, insan ve deney hayvanlarında güçlü vazodilatör, anti-trombosit,antioksidan, antiinflamatuvar ve antikanserojen etkileri oldugunu göstermektedir. Buçalısmada amaç 21 gün boyunca içme suyu içinde verilen resveratrolün (50 mg/L) disive erkek sıçanların kan ve degisik organlarındaki miktarlarını karsılastırmaktır. Bu süresonunda hayvanların vücut agırlıkları ölçüldügünde, resveratrol içiminin erkek ve disisıçanlarda vücut agırlıgını önemli ölçüde degistirmedigi görülmüstür. Her iki cinstenalınan kan, kalp, karaciger, akciger ve böbrek örneklerinde resveratrol miktarıHPLC/PDA dedektörü kullanılarak ölçülmüstür. Resveratrolün, en fazla karaciger veböbrek dokusunda bulundugu, kan, akciger ve kalpte ise saptanabilir limitlerin altındaoldugu görülmüstür. Ölçülen resveratrol düzeylerinin erkek ve diside farklılıkgöstermedigi anlasılmıstır. Trans-resveratrolün karaciger ve böbreklerde yüksek orandabulunması, onun, karacigerde metabolize olması ve böbrekler yoluyla atılması ileaçıklanabilir. Elde ettigimiz sonuçlar, resveratrolün biyoyararlanım oranının düsükoldugunu göstermektedir. Hızlı ve etkin metabolizasyondan dolayı kanda ölçülebilirdüzeyde olmadıgı görülmektedir. Kalp ve akcigerde resveratrol birikiminin olmadıgısöylenebilir. Resveratrolün karaciger ve böbrek gibi organlarda toplanma özelligigöstermesi, onun, vücutta depolanabilecegini ve böylece uzun süre sarap tüketimisonucu, etkin biyolojik konsantrasyonlara ulasabilecegi seklinde yorumlanabilir.

P-benzokinon ile indüklenen nosisepsiyonda nebivolol'ün kronobiyolojik etkilerinin araştırılması

VI. ÖZETp-BENZOK NON LE NDÜKLENEN NOS SEPS YONDANEB VOLOL'ÜN KRONOB YOLOJ K ETK LER N NARA TIRILMASIBu çalı mada, 12' er saat aydınlık (0700-1900) ve karanlıkta(1900-0700) kalarak senkronize olmu albino di i ve erkek farelerde, kimyasalaljezik p-BK ile indüklenen kıvranma aljezi modelinde, selektif 1-adrenoreseptör blokörü olan nebivololün analjezik etkilerinin diurnal vecinsiyete ba lı de i imi incelenmi ve bu etkilerde L-arjinin-NO yola ınınolası rolü ara tırılmı tır. Bunun için saat 0900 ve 2100'da morfin, L-NAME veL-arjininin nebivolol ile ve nebivololsüz kombinasyonları hayvanlarauygulanmı ve olu an kıvranma sayıları kaydedilmi tir. Test edilen maddelerinkıvranma sayıları üzerindeki inhibitör etkisi % antinosiseptif aktivite olarakhesaplanmı tır. statistiksel analizde parametrik ve non-parametrik anovakullanılmı tır.Sonuç olarak nebivolol grupları arasında zaman farkı vecinsiyetten kaynaklanan istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadıysa da,di ilerde nebivolol antinosisepsiyonunun nebivolol+L-arjinin kombinasyonuile azalmasında, L-arjinin-NO yola ının olası bir rolü olabilece iniöngörebiliriz.

Endokannabinoidler aracılı non-nitrerjik non-adrenerjik non-kolinerjik nörotransmiter salıverilmesinin fonksiyonel olarak tanımlanması: tavşan korpus kavernozumunda invitro çalışma

Korpus kavernozum düz kası gevşemesinden esas olarak nitrik oksit (NO)'in sorumlu olduğu gösterilmiştir. Fakat NO bu gevşemeden tek başına sorumlu değildir. Bu çalışmada izole tavşan korpus kavernozumunda EAU aracılı non-nitrerjik NANK gevşeme yanıtlarının tanımlanması ve bu yanıtlarda endokannabinoidlerin nöromodülatör veya nöronal faktör olarak rollerinin araştırılması amaçlanmıştır. Deneylerde 4-6 aylık 3-3,5 kg. ağırlığında albino erkek tavşanlar kullanıldı. Tavşanlardan izole edilen korpus kavernozum dokuları longitudinal olarak eşit boyuttaki dört şeride kesildi ve organ askısı yardımıyla Krebs solüsyonu içeren organ banyosuna bir ucu organ askısına, bir ucu izometrik kasılmaları kayıt etmek için Grass izometrik kuvvet transdüserine bağlı olacak şekilde yerleştirildi. Guanetidin ve atropinli ortamda fenilefrin ile kastırılmış dokularda L-NAME EAU ile oluşan gevşeme yanıtlarını düşük frekanslarda (2-4 Hz) ortadan kaldırırken yüksek frekanslarda (8-32 Hz) azalttı. CB1 reseptör antagonisti AM251 ve CB2 reseptör antagonisti AM630 tek tek veya birlikte guanetidin, atropin ve L-NAME'li ortamda EAU ile oluşan gevşeme yanıtlarını azaltırken endojen kannabinoid anandamid, CB1 reseptör agonisti ACEA ve CB2 reseptör agonisti JWH015 gevşeme yanıtlarını artırdı. Ortama indometasin eklenmesi bu agonist ve antagonistlerin etkisi değiştirmedi. Ayrıca kapsazepinde bu yanıtları artırdı. L-NAME, guanetidin ve atropinli ortamda fenilefrinle kastırılmış dokularda anandamid, ACEA ve JWH015 doz bağımlı olarak gevşeme yanıtları oluşturdu. AM251 ve AM630 anandamid ile oluşan gevşeme yanıtlarını azaltırken kapsazepin bu yanıtları etkilemedi. Tetrodotoksin, ?-gonotoksin GVIA ve indometasin anandamid, ACEA ve JWH015 gevşeme yanıtlarını etkilemedi. Bu sonuçlar, endokannabinoidlerin CB1 ve CB2 reseptörleri aracılığı ile tavşan korpus kavernosumunda non-nitrerjik NANK gevşeme yanıtlarına katkısı olduğunu gösterir.

Kronik ouabain uygulanmış sıçanların damar, böbrek ve kalp dokularında rho-kinaz enzim ekspresyonlarının incelenmesi

Ouabain ile indüklenen hipertansif sıçanların aort, böbrek ve kalp dokularındaki Rho-kinaz ekspresyonlarındaki olası değişikliklerin incelenmesi için, normal ve hipertansif hayvanların bu dokularındaki rho-kinaz düzeyleri karşılaştırldı. Sıçanlara 6 hafta boyunca hergün 28 ?g/kg ouabain enjekte edildi. Ouabain tedavisi ardından, aort, böbrek ve kalp dokuları alınarak homojenize edildi. Dokulardaki rho-kinaz ekspresyonu Western Blot yöntemi ile incelendi. Kontrol ile hipertansif hayvanlar arasında, aort ve kalp dokularındaki rho-kinaz ekspresyonlarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. Fakat, normal tansiyonlu sıçanların böbrek dokuları ile karşılaştırıldığında, hipertansif sıçanların böbrek doksundaki rho-kinaz ekspresyonu istatistiksel olarak anlamlı biz azalma göstermiştir. Böbrek dokusundaki ROCK 1 ekspresyonu, ouabain aracılıklı hipertansiyonun etkilerini kompanse edebilmek için düşmüş olabilir. Normal ve hipertansif sıçanların aort ve kalp dokularındaki rho-kinaz ekspresyonunda bir değişiklik olmamasına rağmen, bu dokularda rho-kinaz aktivitesinde bir artış olmuş olabilir. Fakat biz bu enzimin aktivitesini çalışmamızda incelemedik. Ouabain aracılıklı hipertansiyonda rho-kinazların tam rolünü açıklayabilmek için, hipertansiyonda önemli olan özellikle böbrek, renal ve mezenterik arterlerde daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir. Anahtar Kelimeler: Ouabain, rho-kinaz, Na+K+ ATPaz, ouabain-aracılıklı hipertansiyon. 1

Tavşan izole mide fundusunda kolinerjik aşırım üzerine nikotinin etkisi : Pirogallol ve antioksidanların etkisinin araştırılması.

Nikotin, nöronal nikotinik reseptörleri etkileyerek sinir sonlanmalarından asetilkolinin salıverilmesini arttırdığını bilinmektedir. Çalışmamızda tavşan mide fundus düz kas preparatında EAU'ya bağlı kasılma cevapları üzerinde Nikotinin ?geçici? artışa neden olduğu ve Heksametonyumun, nöronal nikotinik reseptör antagonisti, EAU üzerinde Nikotinin oluşturduğu ?geçici? artırıcı etkiyi ortadan kaldırdığını gösterdik. Atropin tarafından EAU'ya bağlı kasılma yanıtlarının ortadan kalkması ve Neostigmin tarafından artması, bu olayın kolinerjik aşırım üzerinden gerçekleştiğini göstermektedir. Ayrıca Nikotin mitokondriyal solunum zincirini bozarak, süperoksit anyonun ve hidrojen peroksidin oluşmasını artırdığı bilinmektedir. Bu nedenle EAU üzerinde Nikotinin oluşturduğu asetilkolinin salıverilmesi ve SOR'un etkisinin arasında bir ilişki olup olmadığını araştırılması amaçlanmıştır. İzole tavşan mide fundusundan longitüdinal şeritler hazırlandı. İn vitro, şeritlere (60 V, 8-32 Hz, 1 ms) stimülasyon ile EAU uygulandı. İlk olarak, EAU'ya bağlı Nikotinin etkisi araştırıldı, ayrı seri deneyde ise EAU'ya bağlı Nikotinin etkisi Pirogallol, Allopurinol, Deferoksamin ve Mannitolun uygulaması sonucunda değerlendirildi.Sonuç olarak, Tetrodotoksin EAU'ya bağlı kontraksiyonu ortadan kaldırılmaktadır. Pirogallol EAU'ya bağlı kontraksiyonu anlamlı azaltırken, Nikotin oluşturduğu EAU üzerindeki kasılmayı anlamlı etkilemediği bulundu. Mannitol yüksek konsantrasyonda EAU üzerindeki Nikotinin oluşturduğu yanıtı anlamlı olarak azalttı. Allopurinolun, Deferoksaminin ve Mannitolun düşük dozun uygulaması ise Nikotinin oluşturduğu kasılma cevapları üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik yapmadı. Anahtar kelimeler: asetilkolin, nöronal nikotinik reseptörleri, antioxidanlar, oxidanlar.

Glioblastoma hücresinde hidrojen peroksit ile oluşturulan oksidatif streste kafeik asit ve memantinin birlikte uygulanmasının hücre canlılığı üzerindeki etkinliğinin araştırılması

Alzheimer hastalığı yaklaşık 30 milyon insanı etkileyen ve yaşlılarda en yaygın görülen nörodejeneratif bir hastalıktır. Günümüzde, bu hastalık için kesin bir tedavi yoktur, mevcut ilaçlar sadece Alzheimer hastalığındaki nörodejeneratif süreci yavaşlatmaktadır. Memantin, bir NMDA (N-Metil-D-Aspartat) reseptör antagonisti olarak hareket eden ve glutamaterjik disfonksiyonu hedefleyen bir ilaçtır. Alzheimer hastalığında glutamatın aşırı salınımı ve NMDA reseptörlerinin aşırı uyarılması gibi patolojik değişiklikler meydana gelir. Memantin NMDA reseptörlerinin aşırı uyarılmasını engelleyerek sinir hücrelerine zarar veren aşırı kalsiyum akışını kontrol altına alır. Bu sayede hücrelere koruyucu bir etki sağlayarak sinir hücrelerinin ölümünü önleyebilir. Polifenoller, insan diyetinde doğal antioksidan, nöroprotektif, antienflamatuar ve antiproliferatif dahil olmak üzere birçok özelliğe sahip olduğu bilinmektedir. Kafeik asit hidroksisinamik asitler adı verilen bir grup polifenolün bir üyesidir. Kafeik asit antioksidan ve antiamiloid özelliklere sahip bir bileşiktir. Antioksidan özellikleri, serbest radikallerin neden olduğu oksidatif stresin etkilerini azaltarak beyin hücrelerini koruyabilir. Ayrıca, kafeik asidin amiloid plakların oluşumunu engelleyebileceği ve mevcut plakların çözülmesine yardımcı olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle çalışmamızda, glioblastoma U-118 MG hücrelerinde H2O2 ile oluşturulan oksidatif hasara karşı ile NMDA reseptör antagonisti olan memantin ile kafeik asit kombinasyonunun nöroprotektif etkilerini incelemeyi amaçladık. Öncelikle U-118 MG hücre serisinde memantin ve kafeik asit'in hücre canlılığına etkisine bakıldı. Sonrasında ise U-118 MG hücre serisinde H2O2 ile oluşturulan oksidatif hasar oluşumun öncesi ve sonrası memantin ve kafeik asit tek başına veya kombinasyon şeklinde uygulandı ve hücre canlılığı üzerine etkisine bakıldı. U-118 MG hücre serisinde oksidatif hasarı oluşturmak için, 200 µM H2O2'nin 20 saat uygulama süresi esas alınarak inkübasyon uygulandı. Hücre canlılık testi için hücre serilerine 2,3-Bis (2-metoksi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolyum (XTT) yöntemi uygulandı. Bulgularımız sonucunda memantinin oksidatif stresin neden olduğu hücre hasarında koruyucu veya tedavi edici etkileri görülmezken kafeik asit ile kombinasyon uygulamasının istatistiksel olarak anlamlı olmasada oksidatif stresin neden olduğu hücre hasarında koruyucu ve tedavi edici etkileri görülmektedir. Memantin ile kafeik asit kombinasyon uygulamasının alzheimer gibi nörodejeneratif hastalıkların tedavisinde deney hayvan çalışmaları sonrasında alternatif bir tedavi olabileceğini düşünmekteyiz.

İzotretinoin tedavisi alan hastalarda karaciğer fonksiyon testleri ve kan lipit profilinin değerlendirilmesi

Akne; androjen bağımlı folliküler keratinizasyon artışı, sebum salgısı artışı, Cutibacterium acnes kolonizasyonu ve pilosebasöz birimin enflamasyonu ile karakterize bir hastalıktır. Akne tedavisinde kullanılan izotretinoin, akne fizyopatolojisindeki tüm basamaklara etkili tek tedavi yöntemi olarak görülmektedir. Fakat izotretinoinin dermatolojik, psikiyatrik, oftalmolojik yan etkilerin yanı sıra pankreatit, trombositopeni, kan lipit profilinin bozulması, ilaca bağlı hepatotoksisite gibi birçok yan etkisi bulunmaktadır. Bu araştırmada izotretinoine bağlı olarak karaciğer fonksiyon testleri ve kan lipit profilinde bozulmaya yatkınlığı gösteren faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır. Araştırmamızda izotretinoin kullanan 796 hastanın laboratuvar sonuçları incelenmiştir. Bu amaçla aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, gama glutamiltransferaz, trigliserit, total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein ve yüksek dansiteli lipoprotein parametreleri değerlendirmeye alınmıştır. Bu parametrelerin yaş grupları, cinsiyet, kullanılan total ilaç dozuna göre farklılıklar gösterip göstermediği değerlendirilmiştir. Sonuç olarak izotretinoin tedavisinin başlangıçta bilinen bir risk yoksa karaciğer fonksiyonları açısından güvenli olduğu belirlenmiştir. Kan lipit profiline bakıldığında ise kadın hastalarda, yüksek doz kullananlarda ve 18 yaş üstündeki bireylerde özellikle trigliserit değerlerinin izotretinoine bağlı olarak yükselme eğilimi gösterdiği anlaşılmıştır. Anahtar kelimeler: İzotretinoin, AST, GGT, Trigliserid, Kolesterol

Histon deasetilaz inhibitörü vorinostatın ratlarda oluşturulan sisplatin nefrotoksisitesi üzerine koruyucu etkileri

Amaç: Bu çalışmada ratlarda sisplatin ile oluşturulan nefrotoksisite üzerine histon deasetilaz inhibitörü vorinostatın etkilerinin araştırılması amaçlanmıştır.Gereç ve Yöntem: Araştırmada, 32 adet Sprague-Dawley cinsi erkek rat 4 grubaayrıldı. 1.grup Kontrol grubu, 2.grup Sisplatin grubu, 3.grup Vorinostat+Sisplatingrubu ve 4.grup Vorinostat grubu. 1.gruba tek doz i.p. salin verildi. 2.gruba 5 mg/kgtek doz sisplatin i.p. verildi. 3.gruba önce 24 saat arayla 50mg/kg iki doz vorinostati.p. verildi ve son vorinostat dozundan 6 saat sonra tek doz 5 mg/kg sisplatin i.p.verildi. 4. Gruba ise 24 saat arayla 50mg/kg iki doz vorinostat i.p. verildi. Tümgruplarda son ilaç uygulanmasından 5 gün sonra anestezi altında laparotomiyapılarak böbrekler izole edildi. Sol böbrekler perfüzyon basıncı ölçümleri içinlangendorff düzeneği ile perfüze edildi. Sağ böbrekler histopatolojik inceleme,Western-Blot analizleri (TNF-alfa, p21, PUMA-alfa) ve MDA ölçümleri içinkullanıldı. Ratlardan kardiak kan alınarak serum üre ve kreatinin düzeyleri ölçüldü. Bulgular: Sisplatin grubunda üre ve kreatinin, TNF-alfa, p21 ve PUMA-alfadüzeyleri Kontrol grubuna kıyasla anlamlı olarak yüksek bulundu ve bunefrotoksisite lehine değerlendirildi. Ayrıca Sisplatin grubunda artan perfüzyonbasınçları ve tübüler atrofi, epitel deskuamasyonu, debris, tübüler lümende nekrotikmateryal ve interstisyel dokuda lenfosit yoğunluğu gibi histopatolojik değişimlernefrotoksisiteyi destekledi. Vorinostat+Sisplatin grubundaki aynı parametrelerinSisplatin grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde azaldığı görüldü. 1 Sonuç: Sonuç olarak, vorinostatın sisplatine bağlı gelişen nefrotoksisite üzerinekoruyucu etkileri olduğu görüldü.

Reseptör etkileşimli protein kinaz-3 inhibitörü dabrafenib'in doksorubisin kardiyotoksisitesi sonucu oluşan nekroptoza karşı koruyucu etkilerinin araştırılması

Amaç: RIP3 enziminin selektif inhibitörü olan dabrafenibin (Dab) doksorubisin (Dox) kardiyotoksisitesinde gelişen nekroptoza karşı koruyucu etkilerini araştırmak ve nekroptoza karşı koruyucu etkisi kanıtlanmış RIP1 inhibitörü nekrostatin-1 (Nec-1) ile karşılaştırmak amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: 48 adet Sprague Dawley cinsi erkek rat 6 gruba ayrıldı: 7 gün boyunca intraperitoneal (i.p.) ilaç enjeksiyonları yapıldı. Kontrol grubu (her gün 1 ml serum fizyolojik), Dox grubu (tek doz 10 mg/kg Dox), Dox+Dab grubu (tek doz 10 mg/kg Dox ve her gün 10 mg/kg Dab), Dox+Nec grubu (tek doz 10 mg/kg Dox ve her gün 1,65 mg/kg Nec-1); Dab grubu (her gün 10 mg/kg Dab), Nec grubu (her gün 1,65 mg/kg Nec-1). 7 günün sonunda bütün gruplarda, ratların kalpleri izole edildi ve aorttan kanüle edilerek Langendorf sisteminde Krebs-Henseleit solüsyonu ile perfüze edilerek koroner perfüzyon basınçları MP30 software sistemi ile (Biopac systems) kaydedildi. Ayrıca kalplere takılan elektrotlar yardımı ile kalbin dakikadaki atım sayısı olan kalp atım hızı (KAH) kaydedildi. Kalp dokusunda malondialdehit (MDA) düzeyleri ve western blotting yöntemi ile RIP1, RIP3, CaMKII, CypD proteinlerinin ekspresyon seviyeleri ölçüldü. Formaldehid ile fikse edilen kalp dokuları ise histopatolojik olarak incelendi. Bulgular: Dox grubunda artan perfüzyon basıncı, kalp hızı, MDA düzeyleri ve nekroptotik proteinlerin ekspresyon seviyeleri dabrafenib uygulanması ile istatistiksel olarak anlamlı şekilde azalmıştır (p<0.05). Ayrıca belirtilen parametreler üzerinden dabrafenib ve necrostatin-1'in koruyucu etkileri kıyaslandığında, dabrafenibin nekroptoza karşı anlamlı bir şekilde daha koruyucu olduğu bulunmuştur (p<0.05). Sonuç: Dabrafenib'in, doksorubisin ile oluşan kardiyotoksik hasarda gelişen nekroptoza karşı koruyucu etki gösterdiği ve daha önce yapılan çalışmalar ile koruyucu etkisi kanıtlanmış olan nekrostatin-1 ile mukayese edildiğinde koruyuculuğunun daha fazla olduğu görülmüştür.

Resmi kurum reçetelerinin ilaç etkileşimleri bakımından değerlendirilmesi

Bu çalışmada resmi kurumlardan gelen 5886 adet iki ve daha fazla ilaç içeren reçeteler ilaç etkileşimleri açısından değerlendirilmiştir. Bulgularımıza göre reçetelerin %4.43 'ünde ilaç etkileşimlerine rastlanmıştır. Reçetedeki ilaç sayısının artmasıyla, karşılaşılan etkileşim sıklığı da artmaktadır. Bizim yaptığımız çalışma sadece tek bir reçete incelemesi ve yasa gereği bir reçetenin içerebileceği en fazla ilaç sayısı beş adetle sınırlı olduğundan, buradan çıkan sonuç tamamıyla hastanın ilaç etkileşimlerine maruziyetini yansıtmamaktadır. Çünkü o anda başka hangi ilaçlan kullanıp kullanmadığı bilinmemektedir. Özellikle yaşla beraber ilaç kullanımının da arttığı düşünülürse belli bir yaştan sonra ilaç etkileşimleri ile ilgili kaygılarımız daha da artacaktır. Çıkan etkileşmelerin neredeyse yarısına yakınını kardiyovasküler ilaçlar oluşturmaktadır. Doktorlar reçete yazarken ilaç etkileşimlerinin doğurabileceği risklerden tam olarak haberdar değildirler. Reçetelerde ilaç etkileşimleri ile ilgili herhangi bir uyan bulunmamaktadır. Burada görülen etkileşmelerin sonucunda ilacın kan seviyelerinde ufak değişikliklerden, ciddi kardiyak problemlere, istenmeyen gebeliklere ve hatta ölümlere kadar gidebilen komplikasyonlar meydana gelebilmektedir. Sağlık sektörünün önemli iki belirleyicisi doktor ve eczacılar, bu karmaşık gibi görünen sorunun, teknolojinin de yardımıyla çok kolay üstesinden gelebileceklerdir. Sonuç olarak ilaç etkileşimleri her zaman oluşmakta ve oluşmaya devam edecektir ancak konu doktorlar tarafından daha dikkatli incelenip risk faktörleri daha iyi belirlendiği sürece karşılaşılan risk en aza indirilebilecektir.

Avrupa Birliği, CADREAC ülkeleri ve Türkiye'de izlenen ilaç ruhsatlandırma prosedürleri

Bu çalışmada Türkiye ve Avrupa Birliği ilişkilerine kısaca değinilmiş, her iki tarafın ilaç sektörleri karşılaştırılıp, farklılıklar tesbit edilmiş ve özellikle Gümrük Birliği açısından Türkiye'nin AB'liğine uyum konusunda yapabileceklerine değinilmiştir. Ruhsatlandırma konusunda AB, CADERAC Ülkeleri ve Türkiye'deki uygulamaları incelenmiş, yine Gümrük Birliği kapsamında tarafların, özellikle Türkiye'nin ilaçta ruhsatlandırma konusunda karşılaşabileceği sorunlar tesbit edilmeye çalışılmıştır. Yapılan araştırmalar sonucunda Türkiye'de genel itibarı ile AB ruhsatlandırma mevzuatına uyumlu bir düzenleme mevcut olduğu görülmüştür. CADREAC ülkelerine katılmakla EMEA Uzmanlığı ve Avrupa Komisyonu kararlarının getirdiği ortak uygulamalar ve mekanizmaları tanımak, CADREAC ülkesi olarak Türkiye için bir avantaj oluşturacak, AB otoriteleri ve aday ülkeler için ortak standartların tanınması, adayların AB'ne katılım sürecini hızlandıracaktır

Lokal anesteziklerin antioksidan aktivitelerinin kemilüminans yöntemiyle araştırılması

Bazı lokal anesteziklerin lökosit fonksiyonlarını etkilediği ve lizozomal enzim salıverilmesini inhibe ettiği bilinmektedir. Bu çalışmada lokal anesteziklerin uyarılmış insan lökositleri ya da hücresiz sistemlerde oluşturulan reaktif oksijen veya nitrojen türlerini inhibe etme gücü luminol yada lusigenin kemilüminesansı (KL) kullanılarak kimyasal ya da enzimatik olarak araştırılmıştır. Dekstran ile sedimentasyon yapılmış sitratlı insan venöz kanından lökositler izole edilmiştir. Serbest radikal oluşumunu belirlemek için bir luminometre kullanılmıştır. Reaksiyon karışımı 37°C 'de 106 hücre mL"1, luminol ve uyaran (formil-metiyonil-lösin-fenilalanin=FMLP, 2 uJVI) içeriyordu. Hücresiz deneylerde hidrojen peroksit (H2O2), hipokloröz asit (HOCİ), hidroksil radikali, peroksinitrit ve ksantin-ksantin oksidazın luminol ve/veya lusigenin KL'ları 3.5 mM H202, 5 uM sodyum hipoklorit, 40 nM FeS04, 50.nM peroksinitrit ve 0.1 mmol/L ksantin ile 0.2 U/mL ksantin oksidaz ile oluşturulmuştur. Lokal anesteziklerin etkileri stimülan eklenmeden hemen önce uygulanarak araştırıldı. Pik KL ölçümünden sonra lokal anesteziklerin etkileri tek başına stimülanla oluşan yanıt ile karşılaştırılarak % değişim olarak gösterilmiştir.54- Yapılan deneylerde lokal anesteziklerden lidokain, prilokain, bupivakain ve tetrakainin izole lökositlerde FMLP ile oluşturulan KL'si belirgin şekilde konsantrasyon bağımlı olarak inhibe ederken, artikainin ise yüksek konsantrasyonda aktive ettiği gösterildi. Hücresiz deneylerde ise kullanılan tüm lokal anesteziklerin ksantin-ksantin oksidazla oluşturulan KL sinyallerini belirgin şekilde konsantrasyon bağımlı olarak inhibe ettiği gösterildi. Ancak, lidokain, bupivakain ve tetrakain hidrojen peroksitle oluşturulan luminol KL' sinin konsantrasyon bağımlı şekilde aktive ederken, prilokainin inhibe ettiği, artikainin ise etkilemediği bulundu. Ayrıca prilokain, artikain ve tetrakainin hidrojen peroksitle oluşturulan lusigenin KL'sini konsantrasyon bağımlı inhibe ettiği gösterildi. Demir sülfatla oluşturulan KL sadece tetrakain ile konsantrasyon bağımlı olarak inhibe edildi. Kullanılan lokal anesteziklerin hepsi hipokloröz asitle oluşturulan kemilüminesansı konsantrasyon bağımlı şekilde inhibe etti. Prilokain hariç diğer lokal anestezikler peroksinitritle oluşturulan luminol KL'sini, prilokain ve bupivakain hariç diğerleri ise peroksinitiritin oluşturduğu lusigenin KL'sini konsantrasyon bağımlı inhibe ettiği bulundu. Bu çalışmanın sonucunda lokal anesteziklerin serbest radikaller ve metabolitlerinin büyük bir çoğunluğuyla direkt olarak etkileşmekte olduğu ve bu etkileşmenin lökositlerde görülen inhibisyondan da sorumlu olabilecekleri sonucuna varılmıştır. Bu sonuçlar lokal anesteziklerin kimyasal yapıları gözönüne alınarak antioksidan aktivitesi olan moleküllerin geliştirilmesine katkıda bulunabilir.

İzole pulmoner arter ve ven preparatlarında hipoksi ile oluşan vazokonstriksiyonun etki mekanizmasının araştırılması

Hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon, akciğerlerde kan akımını az oksijenlenen bölgeden daha iyi oksijenlenen bölgeye yönelten intrapulmoner bir uyum mekanizmasıdır. Prekapiller arteriollerin hipoksiye bağlı olarak oluşan vazokonstriksiyonda başlıca etki bölgesi olduğu gösterilmiştir. Hipoksik pulmoner vazokonstriksiyon ayrıca geniş çaplı pulmoner arterlerle verilerde ve dar çaplı venlerde de gerçekleşmektedir ve bunun fizyolojik olarak önemli olabileceği İleri sürülmüştür. Çalışmalarımızın ilk amacı dinlenme geriminde, 5-HT ve sodyum florür ile prekontrakte edilmiş pulmoner arterler ve venlerde hipoksinin etkisini belirlemektir. İkinci amaç hipoksik vazokonstriksiyonda G proteinlerinin rolünün saptanması ve genistein, trifostin gibi selektif tirozin kinaz inhibitörleri ile fosfatidil fosfataz aktivatörü orto vanadat kullanılarak hipoksik vazokonstriksiyonda tirozin kinaz yolağının öneminin aydınlatılmasıdır. Deneylerimizde son olarak koyun pulmoner arterlerinde hipoksiye bağlı vazokonstriksiyonda K+ kanallarının bir rolü olup olmadığının belirlenmesi amaçlanmıştır. Dinlenme gerimindeki dar çaplı pulmoner arterlerde hipoksi uygulamasına bağlı kasılma izlenirken geniş çaplı arterlerde hipoksi ile vazokonstriksiyon saptanamamıştır. Bu durum, hipoksi uygulamasına yanıtta pulmoner damar yatağının bölgesel farklılıklar gösterdiğini ortaya koymuştur. Genistein ve trifostin hipoksik vazokonstriksiyonu önlerken, sodyum orto vanadatın arttırdığı saptanmıştır. Bu sonuç hipoksik vazokonstriksiyonun tirozin kinaz aracılıklı bir mekanizma ile gerçekleştiğini göstermektedir. p02'nin 96 mmHg'den 5 mmHg'ye düşmesi sonucu oluşan vazokonstriksiyonun kolera toksini ile inkübe edilen arterlerde oluşmaması, Gs proteinlerinin hipoksik yanıta katılmadığını göstermektedir. K+ kanallanmn HPV'daki rolünün araştırılması için yapılan çalışmalarda yüksek dozlarda nonselektif etki gösterdiği bilinen bir K+ kanal blokörü olan TEA kullanılmıştır. Deneylerimizde TEA varlığında bir inhibisyon saptanamamıştır. Bu hipoksik vazokonstriksiyonun K+ kanallarına bağlı olmadığını ortaya koymaktadır. Hipoksinin başlamasıyla birlikte NaF ile prekontrakte edilmiş koyun izole pulmoner venlerinde bifazik bir yanıt oluşmuştur. Bu önce gevşeme ve bunu izleyen bir kasılma şeklindedir. Arter ve verilerde hipoksiye bağlı kasılmadaki bu farklılıklar, NaF kasılmasına farklı G proteinlerinin aracılık ediyor olabileceğini düşündürmektedir. Çalışmalarımızın sonuçlan hipoksik kasılmanın oluşumunda pulmoner arter ve venlerde farklı ikincil habercil mekanizmaların aktive olabileceğini göstermektedir.

İlaçta patent uygulamasının rasyonel ilaç kullanımı üzerine olası etkileri

Gelişmiş ülkelerin, özellikle 90 'lı yıllarda gösterdikleri çabalar sonucu ilaç üretim usulleri ve ürünleri ile ilgili patent koruma sistemi, bir çok gelişmekte olan veya az gelişmiş ülkelerde TRIPS 'anlaşması kapsamında uygulanmaya başlanmıştır. Bu bağlamda Türkiye'de 1 Ocak 1999 tarihinden itibaren ilaçta patent korumasına başlamıştır. Bu tez çalışmasının ilk bölümünde ilaç geliştirilme çalışmaları ile dünya ve Türkiye'deki ilaç sanayi hakkında bilgi verilmiştir. Ayrıca patent korumasının neleri kapsadığı, ilgili mevzuatlar kapsamında ilaçta patent korumasının, uluslararası ve ulusal yasalar karşısındaki durumu tespit edilmeye çalışılmıştır. Yine bu bölümde ilaçların rasyonel kullanımını engelleyen faktörler incelenmiştir. Çalışmanın ikinci bölümünde, ilaçta fiyat artışlarına neden olan etkenler araştırılmıştır. Bu fiyat artışlarından korunabilmek için çeşitli ülkelerde alınan tedbirler incelenmiş ve tartışılmıştır. Türkiye'de ilaç fiyatlarının nasıl belirlendiği araştırılmıştır. Ülkemizde, artan tedavi maliyetleri içindeki ilaç harcamalarının kontrol altına alabilmesi için uygulanabilecek tedbirler değerlendirilmiştir. Patentli ilaçların rasyonel ilaç kullanımı üzerindeki etkileri incelenmiştir.Anahtar kelimeler: İnnovatör ve jenerik ilaç, patent koruması, rasyonel ilaç kullanımı, ilaç fiyatları.

Piridoksinin antinosiseptif etkisinde nitrik oksitin rolü

Bu çalışmada, farede parabenzokinonla oluşturulan kıvranma aljezisinde, piridoksinin oluşturduğu % antinosiseptif aktivitede nitrik oksitin rolü araştırılmıştır. Piridoksin (0.43 mg/kg), L-Arjinin (0.32, 5 ve 50.0 mg/kg), L-NAME (75 mg/kg) ve metilen mavisinin (5 ve 40 mg/kg) p-BK kıvranma aljezisindeki etkileri tek başlarına ve kombinasyon uygulamaları biçiminde denenmiştir. Sonuç olarak piridoksin, morfin, L-Arjinin, L-NAME ve Metilen Mavisi antinosisepsiyon oluştururken, L-Arjinin 0-40 mg/kg dozlar arasında ve ve metilen mavisinde 40 mg/kg dozda hiperaljezi meydana getirmiştir. L-Arjinin ve Metilen Mavisi nosiseptif proseslerde dual bir etki göstermektedir. Bu bileşiklerin hiperaljezik etkileri 0.43 mg/kg piridoksin dozuyla kombine edildiğinde tamamen inhibe edilmiştir. Bir guanil siklaz ve s-GMP aktivatörü olan piridoksin için yukarda alınan sonuçlar, bu bileşiğin antinosiseptif etkisine L-Arjinin/NO-s-GMP yolağının iştirak ettiğine bir kanıt sayılabilir.

Çeşitli antihistaminikler ve morfinin analjezik etkilerinde endojen no'in rolü

Bu çalıĢmada, farede parabenzokinon ile oluĢturulan kıvranma aljezisinde gerek morfin ve gerekse mepiraminin oluĢturdkları % antinosiseptif aktivitede endojen nitrik oksitin rolü araĢtırılmıĢtır. Morfin (0.13 mg . kg- 1 ) , mepiramin (5.6 mg.kg- 1 ) , L-arJı'nin (50 mg.kg- 1 ) ve L-N-Monometi L-arjininin (50 mg.kg- 1 ) p-BK kıvranma aljezisindeki etkileri, tek baĢlarına ve ikili, üçlü kombinasyonlar biçiminde denenmiĢtir. Elde edilen sonuçların, genel değerlendirilmesi yapıldığında L-arjinin, morfin ve mepiraminin % antinosiseptif aktivitesini potansiyal ize etmektedir; bunun yanısıra, L-NMMA'nın meydana getirdiği inhibisyonlar, her iki bileĢiğin etkisinde endojen NO'un rolü olabileceği hususunu telkin etmektedi Morfin (0,13mg.kg-1),mepiramin (5,6mg.kg-1), L-Arjinin(50 mg.kg-1) ve L-N-Monometilarjininin (50 mg.kg-1) p-BK kıvranma aljezisindeki etkileri, tek başlarına ve ikili üçlü kombinasyonlar biçiminde denenmiştir. Elde edilen sonuçların değerlendirilmesi yapıldığında; L-arjinin,morfin ve mepiraminin %antinosiseptif etkisini potansiyelize etmektedir,bunun yanısıra L-NMMA'nın meydana getirdiği inhibisyonlar, her iki bileşiğin etkisinde endojen NO'un rolü olabileceği hususunu telkin etmektedir.

İzole perfüze rat kalbinde doksorubisin kardiotoksisitesi üzerine melatonin' in koruyucu etkilerinin araştırılması

Güçlü etkili bir antineoplastik ilaç olan Doksorubisin'in klinik kullanımını kısıtlayan önemli kardiotoksik yan etkisi bulunmaktadır. Kardiotoksik etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber günümüzde bu etkiden sorumlu major mekanizmanın oksidatif strese bağlı doku hasarı olduğu düşünülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda, doksoubisin gibi antrasiklin grubu antineoplastiklerin yaptığı oksidatif hasara bağlı gelişen kardiotoksisiteye karşı birçok antioksidan maddenin koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir.Pineal bezden salınan bir hormon olan melatoninin de serbest radikal tutucu ve antioksidan özellikleri olduğu yapılan birçok çalışma ile gösterilmiş ve bu amaçla melatonin oksidatif hasara bağlı gelişen birçok patolojide yararlı bulunmuştur.Bu çalışmada doksorubisin ile kardiotoksisite oluşturulan ratlardan izole edilen ve invitro olarak perfüze edilen kalplerde melatoninin koruyucu etkileri araştırıldı. Bu amaçla, kullanılan erkek wistar albino ratlar dört gruba ayrıldı; 1.grup kontrol (1 ml steril saline intraperitoneal (i.p) ), 2.grup Doksorubisin (dox) (tek doz, 10 mg/kg (i.p) ), 3.grup Dox (tek doz, 10 mg/kg (i.p) ) + melatonin (mel) (7 gün süresince günde 1 defa 10 mg/kg (i.p) ), 4.grup ise sadece melatonin (7 gün süresince günde 1 defa 10 mg/kg (i.p) ), verilen ratlardan oluştu. Yedi günün sonunda tüm gruplarda sternotomi ile toraks açılıp kalp izole edildi. Assendan aort izole ve kanüle edilerek Langendorff sistemine takıldı. Langendorff sisteminde, peristaltik pompa yardımı ile 37 0C de ve % 5 CO2 + % 95 O2 karışımı ile havalandırılan Krebs'-Henseleit solüsyonu ile sabit akımla perfüze edilerek, koroner perfüzyon basıncı (PB), kalbe takılan elektrotlar yardımı ile kalp atım hızı (KAH) ve sol ventrikül içine yerleştirilen balon ile sol ventrikül gelişen basıncı (LVDP) kaydedildi. Ayrıca kalbin kontraksiyon gücünü gösteren sol ventrikülün birim zamandaki maksimum sistolik ve minimum diastolik basınçlarını ifade eden LV( dP/dt)max veLV( dP/dt)min kaydedildi.Deneyler sonucunda, Doksorubisin enjeksiyonu yapılan grupta kontrol grubuna göre koroner perfüzyon basıncının ve LV( dP/dt)min değerlerinin anlamlı olarak arttığı, kalp atım hızı, LVDP ve LV( dP/dt)max değerlerinde anlamlı bir azalma olduğu görüldü. Buna karşılık Dox+melatonin grubunda Dox grubuna göre perfüzyon basıncının ve LV(dP/dt)min değerlerinin anlamlı olarak azaldığı, LVDP ve LV(dP/dt)max değerlerinin ise anlamlı olarak arttığı gözlendi.Sonuç olarak Dox grubunda bozulan kalp konraktilitesi ve kalp hemodinamiği ile karekterize kardiotoksik etkinin melatonin ile anlamlı olarak korunduğu görüldü.

Milnasipran ve sertralin'in ağrı ve inflamasyon üzerine etkisinin farklı iki modelle araştırılması

Trisiklik antidepresan (TCA) ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) psikiyatrik hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılan ilaçlardır. Antidepresan olarak klinikte kullanılan bu ilaçların aynı zamanda analjezik ve antiinflamatuar etkilerinin de olduğu hayvan ve insan çalışmalarında gösterilmiştir. Her iki gruptaki ilaçlar klinikte analjezik olarak öncelikle nöropatik ağrı tedavisinde tercih edilmektedir. Yapılan çalışmalarda hem noradrenalin hem de serotonin geri alımını inhibe eden ilaçların ağrıyı gidermede etkili olduğu halde antiinflamatuar etkileri konusunda aralarında farklılıklar gözlenmiştir.Bu çalışmada hem serotonin hem de noradrenalin geri alımını inhibe eden (SNRI) milnasipran ve selektif serotonin geri alım inhibitörü (SSRI) olan sertralin'in ağrı ve inflamasyon üzerine etkileri ve bu etkilerin mekanizmaları farklı iki model kullanılarak araştırıldı. Çalışmada ağrıyı değerlendirme yöntemi olarak tail-flick; inflamasyonu değerlendirme yöntemi olarak formalin testi kullanıldı. Çalışmanın sonucunda milnasipran'ın istatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0,05) analjezik etkisi 30mg/kg ve 50mg/kg dozlarında gözlendi. Milnasipran'ın istatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0,05) antiinflamatuar etkisi ise formalin testinde değerlendirdiğimiz tüm parametreleri düşürerek belirgin antiinflamatuar etkili bulunan 50mg/kg dozunda gözlendi. Sertralin'in istatistiksel olarak anlamlı derecede (p<0,05) analjezik etkisi 50mg/kg dozunda gözlendi. Sertralin çalışılan dozlarda antiinflamatuar bulunmadı.Mekanizma çalışmaları opioiderjik, serotonerjik, noradrenerjik ve nitrerjik sistemler üzerinden araştırıldı. Gözlenen analjezik ve antiinflamatuar etkilerde tüm sistemlerin rolü olduğu bulundu.

İzole perfüze sıçan kalbinde oluşturulan iskemi reperfüzyon hasarı üzerine poli(adp riboz)polimeraz inhibitörü 5-aminoisoquinolinone ve na+-h+ antiport inhibitörü zoniporide'nin etkilerinin araştırılması

Na+-H+ antiport inhibitörü zoniporide ve Poli(ADP-Riboz) Polimeraz (PARP) inhibitörü 5-aminoisoquinolinone'nün (5-AIQ) kalpte iskemi reperfüzyon hasarına karşı koruyucu etkilerinin olduğu bilinmektedir. Bu çalışmada zoniporide ve 5-AIQ'nun birlikte kullanılmasının kalpte iskemi reperfüzyon hasarına karşı ek bir katkı yapıp yapmayacağının araştırılması hedeflenmiştir. Çalışmada 250-350 g ağırlığında 40 adet erkek Sprague-Dawley sıçan kullanıldı. Ratlar beş gruba ayrıldı (n=8); Grup 1: Sham opere grubu, Grup 2: İR grubu, Grup 3: 5-AIQ grubu, Grup 4: Zoniporide grubu, Grup 5: Mix grup. İzole rat kalpleri Langendorff sistemi kullanılarak 30 dk iskemi ve ardından 120 dk reperfüzyona maruz bırakıldı. Stabilizasyon periyodunun ardından Grup 3,4 ve 5'teki kalplere Zoniporide (50 nM/L) ve 5-aminoisoquinolinone (7.5 ? M/L) Tyrode solüsyonuna eklenmek suretiyle uygulandı. Tüm gruplarda hemodinamik parametreler [kalp hızı, koroner perfüzyon basıncı, sol ventrikül geliştirilen basıncı (LVDP), maksimum kasılma (dP/dtmax) ve gevşeme hızı (dP/dtmin)] kayıt altına alındı. Miyokardiyal hasar kalp dokusunda nekroz alanı ölçümü ve perfüzat sıvısında Laktat Dehidrojenaz (LDH) düzeylerinin ölçümüyle ortaya konuldu. Kalp hızı dışında grup 3,4 ve 5'ten elde edilen hemodinamik parametreler İR grubuna göre anlamlı derecede farklılık gösteriyordu (p ? 0.05). Zoniporide ve 5-AIQ grupları mix grupla karşılaştırıldığında gruplar arasında hemodinamik parametreler ve LDH düzeyi açısından farklılık bulunmazken (p>0.05), mix grupta hacim ve ağırlık metoduyla hesaplanan nekroz alanının anlamlı olarak azaldığı gözlendi [(p ? 0.05) ve (p ? 0.001)]. Bu sonuçlar Zoniporide ve 5-AIQ'nün birlikte kullanımının özellikle nekroz alanını azaltarak iskemi reperfüyon hasarına karşı koruyuculukta artışa yol açtığını göstermektedir.Anahtar Kelimeler: İskemi Reperfüzyon Hasarı, Langendorff, Zoniporide, 5-aminoisoquinolinone,Sıçan kalpleri

İzole perfüze rat kalbinde myokardiyal iskemi reperfüzyon hasarı üzerine 3-aminobenzamid ve siklosporin a kombinasyonunun muhtemel koruyucu etkilerinin araştırılması

ÖZETBu çalışmada kuvvetli PARP inhibitörü 3-aminobenzamid ile enerji kaynaklarının tüketimi engellenerek ve güçlü stimulus baskılanarak siklosporin A ile kombinasyonunun miyokardiyal reperfüzyon hasarının tek başına PARP inhibisyonunun ya da tek başına MPTP baskılanmasının sağladığı korumayı potansiyelize edip etmeyeceğinin araştırılması amaçlandı. Bu amaçla kalpte İR ile indükte oksidatif kardiyak hasar üzerine PARP inhibitörü 3-aminobenzamid(3-AB) + Siklosporin A'(CsA)nın etkilerinin araştırılması planlandı. Çalışmada 350?400 g ağırlığında 40 adet erkek Wistar-albino sıçan kullanıldı. Langendorff sisteminin kullanıldığı çalışmamızda kalpler 18 ml/dk hızla %95 CO2+%5 O2 karışımı ile havalandırılan 37 ? C sıcaklıktaki modifiye Tyrode solüsyonu ile perfüze edildi. İlaç uygulaması Tyrode solüsyonu içerisine litrede 3 mM 3-Aminobenzamid ve/veya 0,2 ? M Siklosporin A katılarak yapıldı. Deney gruplarında 10 dakikalık stabilizasyon periyodunun ardından 30 dakika iskemi ve 60 dakika reperfüzyon uygulandı. Gruplar şu şekilde oluşturuldu (n=8); Grup 1: Sham opere grubu, Grup 2: Kontrol grubu, Grup 3: 3-AB grubu, Grup 4: CsA grubu, Grup 5: 3-AB+CsA grup. Tüm gruplarda hemodinamik parametreler [kalp hızı, koroner perfüzyon basıncı, sol ventrikül geliştirilen basıncı (LVDP), maksimum kasılma (dP/dtmax) ve gevşeme hızı (dP/dtmin)] kayıt altına alındı. Reperfüzyonun 0 ve 30. dakikalarında alınan örneklerde laktat dehidrojenaz (LDH) ölçümü yapıldı ve deney sonrasında kalplerde hacim ve ağırlık olarak nekroz alanı yüzdesi tayin edildi. Madde uygulanan gruplarda (Grup 3, 4 ve 5) ölçülen parametreler açısından kontrol grubuna göre anlamlı bir değişiklikler saptanmıştır (p>0.05). 3-AB+CsA gruptan elde edilen hemodinamik parametreler ve LDH değerleri ve ağırlık ve hacim metoduyla ölçülen nekroz alanı değerleri açısından grup 3 ve 4'ten elde edilen değerlerle karılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Bu verilerden yola çıkarak her iki mekanizmanın eş zamanlı olarak inhibisyonunun hem hemodinamik parametreler açısından hemde nekroz alanı azaltmada anlamlı bir fark yaratmadığını düşünmekteyiz.Anahtar Kelimeler: Langendorff, İskemi Reperfüzyon Hasarı, Siklosporin A,3-Aminobenzamid, Poli(ADP-Riboz) Polimeraz enzimi

İn vivo sıçan kalbinde oluşturulan iskemi reperfüzyon hasarında rosuvastatin'in koruyucu etkisinin iskemik önkoşullama ile karşılaştırılması

İskemi sonrası reperfüzyonun yol açtığı ağır oksidatif stres ciddi işlevsel ve yapısal hasara yol açamaktadır. Bu hasardan başlıca serbest oksijen radikalleri sorumlu tutulmaktadır. Son yıllarada farklı organlarda yapılan çalışmalarda reperfüzyon kaynaklı hasara karşı iskemik önkoşullama gibi yöntemlerin yanı sıra birçok antioksidan maddenin koruyucu etkileri gösterilmiştir.Statin bileşikleri arasında yer alan rosuvastatinin pleiotropik etkileri ile reperfüzyon döneminde izlenen oksidatif strese karşı antioksidan ve antienflamatuar etkinliğiyle kardiyak hasarı azaltmada yararlı bulunmuştur.Bu çalışmada sol koroner arter ligasyonu ile miyokard iskemisi oluşturulan kalplerde, rosuvastatin ile gerçekleştirilen farmakolojik önkoşullamanın koruyucu etkisi, iskemik önkoşulama ile karşılaştırıldı. Bu amaçla, kullanılan erkek wistar albino sıçanlar; Sham opere grubu, İskemi Reperfüzyon (İR) grubu (30 dk iskemi, 120 dk reperfüzyon), İskemik Önkoşullama (İÖK) grubu (3 siklus halinde 5 dk. iskemiyi takiben 5 dk. Reperfüzyon) ve Farmakolojik Önkoşullama (FÖK) grubu (10 mg/kg rosuvastatin, iv infüzyon şeklinde) olmak üzere 4 gruba ayrıldı. Tüm gruplarda stabilizasyonun 10. dakikasında, iskeminin sonunda, reperfüzyonun 60. ve 120. dakikalarında kreatin kinaz-miyokard bandı (CK-MB) düzeyleri ölçümü için kan örneği alındı ve alınan miktar kadar vücut sıcaklığına getirilmiş serum fizyolojik verildi. Tüm protokol boyunca ratlarda stabilizasyonun 10. dakikasında, iskeminin sonunda, Reperfüzyonun 60. ve 120. dakikalarında 3 er tekrar şeklinde arteriyel tansiyon ve nabız ölçümü yapıldı. Deney protokolünün sonunda nekroz alanı tayini için kalplere evans mavisi ve 2,3,5-Trifeniltetrazolyum klorür (TTC) boyası ile muamele edildi.Deneyler sonucuında, iskemi reperfüzyon grubuna göre CK-MB düzeylerinde iskemi sonunda, reperfüzyonun 60. ve 120. dakikalarında anlamlı şekilde düşüş izlendi (p<0.05). Ayrıca, iskemi sonunda farmakolojik önkoşullama grubundaki CK-MB düzeyindeki azalmanın iskemik önkoşullama grubuna göre anlamlı şekilde farklı olduğu gözlendi (p<0.05). Nekroz alanlarındaki değişimler açısından yapılan karşılaştırmada, iskemik önkoşullama grubunda, gerek ağırlık ve gerekse hacim açısından iskemi reperfüzyon grubuna göre düşük değerler izlenirken (p<0.01), farmakolojik önkoşullama grubunda nekroz alanı boyutlarının en düşük değerleri aldığı gözlendi (p<0.01).Sonuç olarak, rosuvastatin ile yapılan farmakolojik önkoşullamanın, iskemi reperfüzyon hasarına karşı, iskemik önkoşullamadan daha etkili ve koruyucu olduğu görüldü.

İzole perfüze rat böbreğinde sisplatin nefrotoksisitesi üzerine necrostatin-1 'in koruyucu etkilerinin araştırılması

Sisplatin kanser kemoterapisinde solid tümörlere karşı oldukça etkin ve geniş kullanıma sahip olan bir antineoplastik ajandır. Nefrotoksisite, sisplatinin kullanımını kısıtlayan en önemli yan etkisidir. Böbrekte nekroz sonucu oluşan ve renal hemodinamide değişikliklerle karekterize sisplatin nefrotoksisitesinde başlıca oksidatif stres olmak üzere, bir çok mekanizmanın rol oynadığı bilinmektedir. Son yıllarda antioksidan özelliği olan ilaçlarla yapılan birçok çalışmada sisplatin nefrotoksisitesi üzerine farklı mekanizmalar ile koruyucu etkilerin oluştuğu bildirilmiştir. Bu çalışmada programlı nekrotik hücre ölümü olan nekroptozisi RIPK-1'i inhibe ederek önleyen Necrostatin-1 ' in sisplatin ile oluşan nefrotoksisite üzerine koruyucu etkileri araştırıldı. Bu amaçla kullanılan erkek Spraque-Dawley ratlar dört gruba ayrıldı. 1. Grup = Kontrol grubu 2. Grup = Tek doz sisplatin (5mg/kg.ip) 3. Grup = Tek doz sisplatin +Necrostatin-1 (5mg/kg. ip + 1,65 mg/kg/gün. i.p , 5 gün) 4. Grup = Necrostatin-1 (1,65mg/kg/gün,i.p,5 gün) Bütün gruplarda sisplatin ile oluşturulan deneysel nefrotoksisite sonrası, anestezi altında, böbrekler izole edildi. İzole edilen böbreklerden biri renal arterden kanüle edilerek perfüzyon sistemine takıldı ve peristaltik pompa yardımı ile 37 oC de ısıtılan, karbojen (%5 CO2 ve %95 O2 karışımı) ile havalandırılan Krebs-Henseleit solüsyonu ile perfüze edildi. Böbrek perfüzyon basınçları, serum üre, kreatinin ve doku MDA düzeyleri, histopatolojik değişiklikler, gruplar arasında karşılaştırıldı. Tek doz sisplatin (5mg/kg, i.p) verilen grupta, perfüzyon basınçlarında, doku MDA, serum üre ve kreatinin düzeylerinde kontrol grubuna göre anlamlı bir şekilde artış olduğu görüldü(p<0.01). Sisplatin grubunda meydana gelen bu artışın, sisplatin ile beraber necrostatin-1 verilen grupta anlamlı olarak azaldığı gözlendi (p<0.05, p<0.01). Histopatolojik olarak da sisplatin verilen grupta glomerüler hasar ve tübülüslerde dilatasyon geliştiği gözlendi. Buna karşılık, sisplatin ile birlikte Necrostatin-1 verilen grupta tübüler dilatasyon ve glomerüler hasarın, yalnız sisplatin verilen gruba göre anlamlı bir şekilde azaldığı gözlendi. Sonuç olarak Necrostatin-1'in Sisplatin nefrotoksisitesi üzerine koruyucu etkisinin olduğu kanaatine varıldı.

Organoklor intetisidlerle akut ve kronik zehirlenmelerin deneysel olarak incelenmesi ve insektisidlerin likidkromatografi yöntemi ile çeşitli dokularda saptanmaları

Difenilhidontoin´in izole kalp üzerindeki etkileri

Rat Böbreğinde iskemi reperfüzyon hasarına karşı allopurinol l-arginin L -name diliazem ve prednizolonun koruyucu etkileri

Elektriksel olarak stimüle edilmiş sıçan mide fundus ve ileumunda histamin ve nitrik oksidin etkileri

ÖZET Histamin gastrointestinal sistemde histamin Hi, H2 ve H3 reseptörleri yolu ile çeşitli etkiler oluşturur. Bu çalışmada elektriksel alan stimülasyonu ile uyarılmış sıçan mide fundus ve ileum şeritlerinin oluşturduğu kasılma yanıtlarını histaminin ne şekilde etkilediği ve bu etkilerin oluşumu esnasında nitrik oksidin herhangi bir rolünün bulunup bulunmadığı araştın İdi. Sıçan mide fundus ve ileum şeritlerinde H| ve H2 reseptörlerin sırasıyla pirilamin ve famotidin ile bloke edilmesinin elektriksel alan stimülasyonu ile oluşturulan kasılmaları azalttığı; bu koşullarda histamin H3 reseptörlerinin R-(a)-metilhistamin ile stimülasyonunun kontraktil yanıtlar üzerinde ilave bir inhibisyon oluşturduğu, H3 reseptörlerin tiyoperamid ile bloke edilmesinin ise kontraktil yanıtları artırdığı saptandı. Çalışma süresince sıçan mide fundus ve ileum şeritlerine uygulanan histamin H| reseptör blokörü pirilamin ve H2 reseptör blokörü famotidinin elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşan kasılma yanıtlarını azalttıkları saptandığı halde yine histamin H2 reseptör blokörü bir bileşik olan ranitidin varlığında elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşan kasılma yanıtlarında artma kaydedildiği belirlendi. Ranitidin gibi bir H2 reseptör blokörü olan famotidinin sıçan mide fundusu ve ileumunda elektriksel alan stimülasyonuna verilen kontraktil yanıtlan artırmayıp azalttığı saptandığından bu durumun ranitidine özgül olduğu H2 reseptör blokasyonuna bağlı olmadığı kanısına varıldı. Pirilamin famotidin ile kombine edildiğinde elektriksel alan stimülasyonuyla elde edilen kontraktil yanıtlardaki inhibisyon devam ederken kombinasyona famotidin yerine ranitidin eklendiğinde ne pirilaminin inhibitor etkisi ne de ranitidinin fasilitatör etkisi gözlenebildi. Bu nedenle pirilamin ve ranitidinin birbirlerinin sıçan mide fundus ve ileum şeritlerinin elektriksel stimülasyona verdikleri kontraktil yanıtlar üzerindeki etkilerini antagonize ettikleri kanısına varıldı. Çalışmanın sonraki aşamalarında gerek H| reseptör blokörü pirilamin gerek H2 "eseptör blokörü famotidin gerekse bunların kombinasyonu varlığında histamin H3 reseptör Mokörü bir madde olan tiyoperamidin sıçan mide fundusu ve ileum preparatlarının elektriksel ilan stimülasyonuna verdikleri kontraktil yanıtları artırdığı saptandı. Ancak histamin H2.eseptör blokörü ranitidin varlığında zaten artmış olan elektriksel alan stimülasyonuna verilen contraktil yanıtları istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde değiştirmediği görüldü. 59Pirilamin+famotidin kombinasyonunda görüldüğü gibi pirilamin+ranitidin kombinasyonunda da tiyopcramidin elektriksel alan stimülasyonuna verilen kasılma yanıtlarını artırdığı saptandı. Her bir histamin reseptör blokörünün varlığında sıçan mide fundusu ve ileum şeritlerinin elektriksel alan stimülasyonuna verdikleri yanıtlar üzerine H3 agonisti bir madde olan R-(a)-metilhistaminin 10"8, 10"7, 10"6, 10" 5 derişimleri kümülatif olarak ilave edilerek yanıtlan ne şekilde etkilediği incelendi. Histamin Hı blokörü pirilamin varlığında R-(a)-metilhistamin kontraktil yanıtlarda derişime bağlı aşamalı bir inhibisyon oluşturdu. Histamin H2 reseptör blokörleri famotidin veya ranitidin varlığında da R-(ct)- metilhistamin elektriksel alan stimülasyonuna verilen kontraktil yanıtlarda yine derişime bağlı aşamalı bir inhibisyon oluşturdu. Pirilamin+famotidin veya pirilamin +ranitidin varlığında elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşan kasılma yanıtlarında da durumun değişmediği; R-(a)-metilhistaminin bu gruplarda da derişime bağlı kademeli bir inhibisyon oluşmasına aracılık ettiği; gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadığı belirlendi. R-(a)-metilhistamin ile oluşturulan inhibitor etkide nitrik oksidin herhangi bir katkısının bulunup bulunmadığını araştırmak amacı ile ortamda pirilamin ve famotidin varken banyo solüsyonuna nitrik oksit sentaz inhibitörü L-NAME, nitrik oksit prekürsörü L-Arginin veya bunların kombinasyonu ilave edilerek R-(a)-metilhistaminin inhibitor etkisinin değişip değişmeyeceğine bakıldı. Grupların tümünde R-(a)-metilhistaminin elektriksel alan stimülasyonu sonucu oluşmuş kasılma yanıtlarını derişime bağımlı bir şekilde kademeli olarak azalttığı ancak R-(a)-metilhistaminin IC50 değerleri açısından kıyaslandıklarında gruplar arasında fark bulunmadığı belirlendi. Sonuç olarak sıçan mide fundus ve ileumunda elektriksel alan stimülasyonuna verilen ağırlıklı olarak kolinerjik karakter taşıyan kontraktil yanıtlar üzerinde gözlenen H3 reseptör aracılı inhibisyona nitrik oksidin herhangi bir katkısının bulunmadığına karar verildi. 60

Melatonin'in sıçanlarda oluşturulan intestinal iskemi-reperfüzyon hasarında izole ileum düz kas fonksiyonel yanıtları

ÖZET MELATONİNİN SIÇANLARDA OLUŞTURULAN INTESTINAL İSKEMİ-REPERFÜZYON HASARINDA İZOLE İLEUM DÜZ KAS FONKSİYONEL YANITLARI ÜZERİNE ETKİSİ Zerrin ÖZCELIK. Amaç: Bu çalışmanın amacı iyi bir antioksidan olarak bilinen melatoninin sıçanlarda oluşturulan intestinal iskemi-reperfüzyon hasarında izole ileum segmentlerinde düz kas fonksiyonel yanıtlarına etkisini araştırmaktır. Materyal ve Metod: Toplam 48 Sprague-Dawley rat 6 eşit gruba ayrıldı: Grup 1 kontrol, Grup 2 sham-opere, Grup 3 iskemi, Grup 4 iskemi-reperfüzyon, Grup 5 iskemi + melatonin, Grup 6 iskemi-reperfüzyon + melatonin. Melatonin intraperitoneal olarak 10 mg/kg dozunda verildi. Barsaklarda 30 dakika iskemi, 90 dakika reperfüzyon sağlandı. Ratlar ileum segmenti alındıktan sonra sakrifiye edildiler. Alman ileum segmenti izole organ banyosunda asıldı ve asetilkoline karşı kasılma, adrenaline karşı gevşeme yanıtlan kaydedildi. Ayrıca ileum segmentleri histopatolojik olarak incelendi. Bulgular: Asetilkolin kasılma yanıtları açısından, Grup 2, grup 3 ve grup 4 ile karşılaştırıldığı zaman istatistiki olarak anlamlı bulundu (p<0.05, p< 0.01). Grup 3, Grup 5 ile karşılaştırıldığı zaman anlamlı bulundu (p< 0.01). Grup 4 ile Grup 6 karşılaştırıldığı zaman istatistiki olarak anlamlı bulundu (pO.01). Adrenalin gevşeme yanıtları açısından, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ile karşılaştırıldığı zaman istatistiki olarak anlamlı bulundu (sırasıyla p<0.05, p< 0.01). Grup 3, Grup 5 ile anlamlı sonuç verdi (p<0.05, pO.01). Grup 4 ile Grup 6 run karşılaştırılması istatistiki olarak anlamlıydı (p<0.05). Histopatolojik sonuçlar kasılma ve gevşeme yamtlarıyla uyumluydu. Sonuçlar: Bu çalışmada iskemi-reperfüzyona maruz kalan ratlann barsak dokusunun kasılma ve gevşeme yanıtları, kontrol ve sham öpere grubu kasılma ve gevşeme yanıtlarına göre daha düşük bulundu. İskemi-reperfüzyondan önce melatoninle tedavi ileal segmentlerin düz kas yanıtlarında bir düzelme sağladı. Anahtar sözcük: iskemi-reperfüzyon, melatonin,izole ileum, rat

Sıçan akciğerinde oluşturulan iskemik önkoşullamanın kalpteki iskemi reperfüzyon hasarı üzerine etkileri

ÖZET Tek veya tekrarlayan kısa süreli iskemi-reperfüzyon periyotlarının daha uzun süreli iskemik periyotlarda gelişebilecek organ, doku veya hücre hasarına karşı belirgin bir direnç oluşturması ile gerçekleşen koruyucu mekanizmaya iskemik önkoşullama denir. İskemik önkoşullama korumasının oluşumunda adenozin, bradikinin, opioid reseptörler, serbest radikaller ve nitrik oksit gibi endojen maddeler tetikleyici olarak rol alırlar. Tetikleyici maddeler başlattıkları bir dizi reaksiyon ile aktive ettikleri protein kinaz C aracılığıyla sarkolemmal ve mitokondriyal K+ATP kanallarının açılmasına neden olurlar. İskemik önkoşullamanın uç efektörü olarak tanımlanan K+ATP kanalları, hücre içi Ca4"1" düzeylerine ve aksiyon potansiyel süresine olan etkisiyle korumanın oluşumunda kritik bir rol oynar. Bir organ veya dokunun iskemi ve reperfüzyonu ile oluşturulan önkoşullama, başka bir arterin beslediği organ veya dokuyu da önkoşullayarak koruyucu etki gösterebilir. Bu durum uzak iskemik önkoşullama olarak adlandırılır. Bugüne kadar kalpteki iskemi-reperflizyon hasan üzerine renal, mezenterik, infrarenal aorta ve ekstremite arterleri üzerinde oluşturulan önkoşullamanın etkileri incelenmiş olup, sonuç olarak uzak iskemik önkoşullamanın klasik önkoşullamaya benzer mekanizmalarla oluştuğu öne sürülmüştür. Biz de bu çalışmamızda sıçan akciğerinde oluşturduğumuz önkoşullamanın kalpteki iskemi ve iskemi-reperfüzyon hasan üzerindeki etkilerini incelemeyi hedefledik. Çalışmamızda toplam 24 adet (n=6) Sprague-Dawley sıçan kullandık. Sıçanlan 120 mg/kg dozunda intraperitoneal tiyopental sodyum ile anestetizeye ettik. Deney süresince hayvanların vücut ısısının 37 ± l °C, tidal volümün l mi/100 gr, solunum sayışırım dakikada 60 olmasını sağladık. Tüm cerrahi işlemler süresince belirgin aritmi oluşan, ortalama arteriyel kan basınç değerleri kalıcı bir şekilde 60 mmHg' nin altına düşen ve çalışma sonunda alınan arteriyel kan örneklerinde pH değeri 7.35- 7.45, parsiyel karbondioksit değeri 32-48 mmHg aralığı dışında olan sıçanları çalışma dışı bıraktık. Sıçanlara intravenöz yolla 200 İU/kg heparin uygulamasından sonra sol parasternal torakotomi ile göğüs kafesini açtık. Kalpteki uygulamalarımız için sol koroner arteri ve akciğerdeki uygulamalar için ise sol pulmoner arteri kullandık. Akciğeri, önkoşullama oluşturmak için, 3 siklüs halinde, her seferinde 5 dakika iskemi +10 dakika reperfuzyona maruz bıraktık. Grupları şu şekilde oluşturduk; Grup l: Kalpte iskemi (30 dk), Grup 2: Kalpte iskemi (30 dk) + reperfuzyon (60 dk), Grup 3:Akciğerde iskemik önkoşullama sonrası kalpte iskemi (30 dk), Grup 4: Akciğerde iskemik önkoşullama sonrası kalpte iskemi (30 dk) + reperfuzyon (60 dk). Deney sonrası aldığımız sol kalp doku örneklerinde histopatolojik incelemeyle birlikte yüksek performanslı likit kromatografi kullanarak kalp dokusundaki malondialdehit ile pürin nükleotid düzeylerini analiz ettik. Grup 3 ve 4' teki malondialdehit değerlerini (0,26 ± 0,02 ve 0,24 ± 0,02 umol/L), grup ive 2'ye (0,42 ± 0,04 ve 0,35 ± 0,01 umol/L) göre anlamlı olarak düşük bulduk (n=6, p < 0.01). İskemik önkoşullama gruplarıyla önkoşullamasız gruplar arasında yaptığımız karşılaştırmada önkoşullama yapılan gruplarda kalp dokusundaki adenozin düzeylerini anlamlı olarak düşük (grupl: 1,43 ± 0,13, grup 2: 1,11 ± 0,06, grup 3: 0,97 ± 0,08, grup 4: 0,81 ± 0,08 ugr/ml), adenozin trifosfat düzeylerini ise (grupl: 3,20 ± 0,10, grup 2: 3,34 + 0,12, grup 3: 4,24 ± 0,20, grup 4: 5,95 ± 0,25 ugr/ml) anlamlı olarak yüksek bulduk (n=6, p < 0.01). Sonuç olarak akciğerde oluşturulan iskemik önkoşullamanın kalpteki iskemi ve iskemi-reperfüzyon hasan üzerinde koruyucu etkisinin olduğunu ve bu etkinin miyokardiyal adenozin düzeyleri ile ilişkili olduğunu söyleyebiliriz. Anahtar kelimeler: Sıçan, kalp, akciğer, uzak iskemik önkoşullama, adenozin.

Mirabegron'un pulmoner hipertansiyon üzerine etkisinin araştırılması

Bu çalışmada güncel olarak aşırı aktif mesanede kullanılan selektif beta-3 adrenerjik reseptör agonisti olan Mirabegron'un deneysel pulmoner arterial hipertansiyon (PAH) rat modelinde hastalığın seyrini değiştirip değiştirmediğini araştırdık. Araştırmada, Mirabegron'un pumoner arterial hipertansiyonlu deneklerde kalbin sağ ventrikül büyümesini, pulmoner arter kalınlaşmasını ve basıncını azaltıcı etkisinin gösterilmesi amaçlanmıştır. 230-470 gr arasındaki Sprague Dawley cinsi sıçanlar kullanılmıştır. Çalışma grupları Grup1: kontrol n=7; Grup 2: Monokrotalin (MCT) 14 gün n=10; Grup 3: Monokrotalin (MCT) 28 gün n=10; Grup 4: MCT 14 + Miragebron 14 gün n=10; Grup 5 MCT 28 + Mirabegron 14 gün n=10. Kontrol grubuna herhangi bir tedavi verilmeyip sağ ventrikül basıncı, karotis arter basıncı ölçülüp daha sonra kalp ve akciğer çıkartılarak kalbin sağ ventrikül / (sol ventrikül + septum) ağırlıkları (Fulton İndeksi) ölçülmüştür. Sol akciğer lobundan alınan örneklerde ise pulmoner arter kalınlaşması ve oklüzyon yüzdesine bakılmıştır. Grup 2'de tek doz Monokrotalin uygulanıp 14 gün sonra, Grup 3'de ise Monokrotalin uygulandıktan 28 gün sonra incelenecek parametrelere bakılmıştır. Grup 4'e Monokrotalin uygulamasından 14 gün sonra 14 gün boyunca Mirabegron ile tedavi edilerek, Grup 5'e ise Monokrotalin uygulamasından 28 gün sonra 14 gün boyunca Mirabegron tedavisi uygulanarak incelenecek parametrelere bakılmıştır. Grupların sırasıyla sağ ventrikül basınçları sırasıyla 6.67±2.12, 6.13±0.83, 14.95±5.23, 6.23±1.86 ve 12.66±4.88 olup p<0.05 ile grup 3, grup 1'e göre anlamlı olarak daha yüksek, diğerlerinde anlamlı fark bulunmamıştır. Grupların pulmoner arter damar kalınlaşması sırasıyla; 4.22±0.82, 9.85±0.90, 14.59±0.56, 11.81±0.56 ve 11.49±0.73 olup grup 5'de grup 4'e göre anlamlı olarak (p<0.05) daha az damar kalınlaşması bulunmuştur. Mirabegron'un PAH semptomlarını düzeltmeye yönelik pozitif bir etkisinin olduğu sonucu çıkartılabilir fakat daha geniş parametrelerin bakılacağı hem hayvan hem de insan deneylerine ihtiyaç olduğu görülmektedir.

Sıçanlarda intraserebroventriküler plazmid ve preformed fibril enjeksiyonu ile oluşturulan alfasinükleinopati parkinson hastalığı modelinde brimonidinin olası nöroprotektif etkisinin incelenmesi

Sıçanlarda santral alfa-sinüklein pre-formed fibril uygulamasının 6 ay sonra alfa-sinükleinopati oluşturduğu bildirilmiş ve sıçan Parkinson hastalığı modeli olarak önerilmiştir. Bu tez çalışmasında, sıçanlarda intraserebroventriküler alfa-sinüklein pre-formed fibril uygulamasından 4 hafta önce, aynı yoldan alfa-sinüklein proteinini kodlayan mRNA'yı içeren plazmid uygulaması ile alfa-sinükleinopati oluşma sürecinin kısalacağı hipotezi test edilmiştir. Süreç bir sıçan Parkinson hastalığı modelinden beklenen kognitif, motor ve motor-dışı belirtileri değerlendirmeye yönelik çeşitli nöropsikofarmakolojik yöntemlerle incelendi. Ayrıca ikincil amaç olarak bu model üzerinde, daha önce retinal ganglion hücrelerde nöroprotektif etkisi gösterilmiş olan α2 adrenerjik reseptör agonisti brimonidin'in olası etkisi değerlendirildi. Bu tez çalışmasında her iki cinsiyetten, Sprague Dawley ırkı sıçanlar (250-300 g, 4 aylık, n=30) kullanıldı. Sıçanlar, cinsiyet dağılımı eşit olacak şekilde, 5 homojen gruba rasgele olarak dağıtıldı (n=6). Bu gruplar control, sham, alfa-sinüklein, alfa-sinüklein + brimonidine ve brimonidine grupları şeklinde oluşturuldu. Etkilerin zamana bağımlılığını değerlendirmek için davranış testleri enjeksiyonların bitiminden 2 ve 4 ay sonra yapıldı. Sıçanlarda anksiyete durumu açık alan (AA) ve yükseltilmiş artı labirent (YAL) testleri ile, öğrenme-bellek performansı yeni nesne tanıma (YNT) ve Morris su labirenti (MSL) testleri ile değerlendirildi. Motor koordinasyonun değerlendirilmesi için dikey tele tutunma (DDT) testi, yatay merdiven testi (YM) ve rot-a-rod testi kullanıldı. Motor-dışı otonomik disfonksiyonun değerlendirilmesi için hot plate testi kullanıldı. Alfa-sinüklein grubunda 2. ayda açık alan testi ile değerlendirilen anksiyete daha fazla olduğu halde YAL testi ile gruplar arasında anlamlı bir fark göstermedi. Alfa-sinüklein grubunda her iki zaman noktasında da YNT ve MSL ile değerlendirilen bellek performansının bozulduğu saptandı. DTT ve YM testleri alfa-sinüklein grubunda motor kooardinasyonun her iki zaman noktasında da kötüleştiğini gösterirken, rot-a-rod testi motor diskoordinasyonun özellikle 4. ayda kötüleştiğini kanıtladı. Ağrılı uyarana verilen tepki süresindeki gecikmeye dayanan hot plate testi bulguları yine alfa-sinüklein grubunda otonomik disfonksiyon geliştiğini belirledi. Bu tez çalışmasında olası nöroprotektif etkisi değerlendirilen brimonidin otonomik disfonksiyon dışında alfa-sinüklein uygulamasına bağlı hiçbir kötüleşmeyi anlamlı olarak geri çevirmedi. Bu tez çalışması ile intraserebroventriküler plasmid ön-uygulamasının alfa-sinüklein ile oluşturulan olası alfasinükleinopatiye bağlı sıçan Parkinson hastalığı modelinin motor ve motor-dışı bulgular ile değerlendirilen oluşma sürecini kısalttığı sonucuna varıldı.

Sıçanlarda anosmi ile bilişsel işlev bozulması arasındaki ilişkinin ve mekanizmalarının araştırılması

Anosmi ile nörodejeneratif hastalıklar arasındaki ilişkinin mekanizması ve yönü henüz tam olarak bilinmemektedir. Bu tez çalışmasında sıçanlarda iki farmakolojik ajan, ZnSO4 ve metimazol uygulanarak olfaktör epitel hasarı ile nöronal hasar aracılı anosmi/hiposmi modelleri oluşturulmuş ve çeşitli davranış testleri ile değerlendirilen bilişsel süreç ile koku duyusu kaybı arasındaki olası ilişki incelenmiştir. Bu çalışmada 6 haftalık, Wistar albino ırkı erkek sıçan (n=18; 217±18 g) üzerinde in vivo ve in vitro deneyler gerçekleştirilmiştir. İntranazal ZnSO4 uygulaması ile mukozal hasar ve HVCN1 kanal blokajı ile akut anosmi modeli, metimazol (75-300 mg/kg, i.p.) enjeksiyonu ile de olfaktör nöronların apoptoz ile harabiyeti sağlanarak kronik anosmi modeli oluşturulması hedeflenmiştir. Sıçanlarda oluşturulan deneysel modellerin anosmi gelişmesine neden olup olmadığının validasyonu Yem Bulma Testi (YBT) ile değerlendirilmiştir. Sonrasında olası nörokognitif değişikliklerin değerlendirilmesi için çeşitli davranış testleri ve LTP'de olası değişikliğin değerlendirilmesi için elektrofizyolojik deneyler gerçekleştirilmiştir. Bazal YBT seansında gömülü yemi bulma bakımından gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmazken (Kontrol: 7,7±1,78 dk, Metimazol: 9,3±1,89 dk, Çinko sülfat: 6.1±1,99 dk), anosmi modelleri oluşturulduktan 1 ay ve 2 ay sonraki YBT seanslarında anosmi modelinin geçerliliği doğrulandı (1. ay- Kontrol: 8,5±2,39 dk, her iki anosmi grubu 15±0 dk; p<0.005 vs Kontrol; 2. ay- Kontrol: 8,0±0,92 dk, Metimazol: 15±0 dk; Çinko sülfat: 14,75±0,49; p<0,001 vs Kontrol). Koku duyusunun kaybı vücut ağırlığında kontrol grubuna göre anlamlı azalmaya neden oldu (Kontrol %86,2±9,4 (181gr) vs Metimazol % 70,3±5,86 (146,5 g) ve Çinko Sülfat % 61,6±3,18 (127,6 g)). Hipokampal öğrenme-bellek performansının değerlendirildiği Morris Su Labirenti (MSL) testinde bütün grupların anlamlı öğrenme performansı gösterdiği ve kaçış platformunu bulma sürelerinin anlamlı şekilde azaldığı gözlendi, ancak gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı. Özellikle prefrontal öğrenme-bellek performansının değerlendirildiği Yeni Nesne Tanıma (YNT) testinde ise Kontrol ve Metimazol grupları arasında anlamlı fark saptandı (Kontrol= %83,8; Metimazol=%37,8; p<0,05). Limbik sistem ile ilişkili korku-güdümlü öğrenme-bellek performansının değerlendirildiği Pasif sakınma (PS) testi bulguları da anosmik gruplarda öğrnemenin bozulduğunu gösterdi (Kontrol: 50,3±97 sn vs Metimazol: 11,5±9.7 sn , Çinlo sülfat: 2,1±0,4 sn ,).; p<0,05 Metimazol vs Kontrol ve p<0,01 Çinko sülfat vs Kontrol). Anksiyetenin değerlendirildiği Yükseltilmiş Artı Labirent (YAL) ve Açık Alan testleri ile dışkılama sayıları değerlendirildiğinde gruplar arasında anlamlı bir fark saptanmadı. Depresyon-benzeri davranışın değerlendirildiği Zorlu Yüzdürme Testi (ZYT) bulguları da gruplar arasında anlamlı bir fark olmadığını gösterdi. Dentat gyrus üzerinde gerçekleştirilen elektrofizyolojik deneylerde değerlendirilen LTP kayıtlarında bütün hayvanlarda öğrenme/potentiasyon olduğu ve anosminin dentat gyrus ile ilişkili öğrenme fonksiyonlarını bozmadığı görüldü. Bulgularımız ışığında anosminin hipokampal öğrenme ve bellek üzerinde olumsuz bir etkisinin olmadığı ancak prefrontal korteks ve amigdala üzerinde olumsuz etki gösterdiği sonucuna varıldı. Bu bölgeler üzerinde yapılacak ileri elektrofizyolojik çalışmalar ve mekanizmanın aydınlatılmasına yönelik hücresel çalışmalar önerilir.

Astragalozit IV'ün bilateral kavernöz sinir hasarı sonrası gelişen erektil disfonksiyon üzerine etkileri

Prostat kanseri yetişkin erkeklerde en sık görülen neoplazilerdendir. Tümöral dokunun rezeksiyonu amacıyla uygulanan radikal prostatektomi (RP) sırasında kavernöz sinir (KS)'lerin hasarlanması sıklıkla erektil disfonksiyon (ED) ile sonuçlanmaktadır. RP ile ilişkili ED, travmaya bağlı KS dejenerasyonu sonrası kavernozal düz kas kaybı ve fibrozis gibi morfolojik değişikliklerle karakterize iyatrojenik bir komplikasyondur. TGF-β1/Smad sinyal yolağı kavernozal fibrozisi indükleyen ana mekanizmalardan biridir. Çalışmanın amacı birçok dokuda TGF-β1/Smad sinyal inhibisyonu aracılı antifibrotik özellikleri gösterilen astragalozit IV (AS-IV)'ün RP ile ilişkili ED üzerindeki olası terapötik etkilerini bilateral kavernöz sinir hasar (BKSH) modeli kullanarak incelemektir. Çalışmada 72 adet Sprague-Dawley erkek sıçan (8-10 haftalık) kullanıldı. Sham ve BKSH modeli sonrasında, deney gruplarına (n=6) 7 ve 14 günlük protokoller boyunca 1 mg/kg/gün AS-IV, 5 mg/kg/gün AS-IV veya taşıyıcı intraperitoneal (i.p.) uygulandı. Protokolleri takiben eş zamanlı intrakavernozal basınç (İKB) ve ortalama arteriyel basınç (OAB) ölçüldü; maksimum-İKB/OAB (m-İKB/OAB) ve total-İKB/OAB (t-İKB/OAB) oranları erektil fonksiyon (EF) ölçütü olarak değerlendirildi. Kavernozal doku histopatolojisi Masson Trikrom yöntemiyle incelenirken; TGF-β1, fibronektin, pSmad2, Smad2, Smad3 ve Smad7 protein ekspresyonlarındaki değişiklikler Western Blot yöntemiyle değerlendirildi. Her iki protokolde de BKSH gruplarındaki m-İKB/OAB ve t-İKB/OAB kontrol gruplarına göre anlamlı azaldı. EF'deki düşüş 14 günlük 1 mg/kg ve 5 mg/kg AS-IV tedavileriyle anlamlı önlendi. BKSH gruplarında TGF-β1, fibronektin, pSmad2 ekspresyonları ve pSmad2/Smad2 oranı kontrol gruplarına göre anlamlı artarken, Smad7 seviyeleri anlamlı azaldı. AS-IV tedavisi TGF-β1, fibronektin ekspresyonlarındaki artışı ve azalan Smad7 ekspresyonunu her iki protokolde de doz bağımlı şekilde anlamlı önlerken, pSmad2/Smad2 oranı sadece 5 mg/kg dozunda kontrole yakın anlamlı bulundu. BKSH ile indüklenen kavernozal fibrozis ise sadece 14 günlük 5 mg/kg AS-IV tedavisiyle anlamlı önlendi. Sonuç olarak; AS-IV'ün BKSH ile indüklenen ED üzerindeki koruyucu etkisi, TGF-β1/Smad sinyal transdüksiyonunu engelleyerek gösterdiği antifibrotik özellikleriyle ilişkilendirilmektedir. Anahtar Sözcükler: Erektil disfonksiyon, Fibrozis, Kavernöz sinir hasarı, TGF-β1/Smad

Diyabetik sıçanlarda gelişen erektil disfonksiyonda ursodeoksikolik asidin etkileri

Diyabetik Sıçanlarda Gelişen Erektil Disfonksiyonda Ursodeoksikolik Asidin Etkileri Diyabetin en yaygın komplikasyonlarından biri olan erektil disfonksiyon (ED), diyabetli erkeklerin yaklaşık %75'ini etkileyen küresel bir sağlık sorunudur. Ereksiyon fizyolojisinin önemli bir parçası olan NO/cGMP sisteminde meydana gelen disfonksiyon, peniste azalmış düz kas ve endotel hücre içeriği ile birlikte meydana gelen korporal doku fibrozisi diyabetik ED patofizyolojisinde kritik rol oynayan süreçlerdir. Birçok sitokin ve büyüme faktörünün erektil dokudaki fibrojenik sürece katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Transforme edici büyüme faktörü-β1 (TGF-β1) ve TGF-β1 ile aktive edilen bağ dokusu büyüme faktörü (CTGF) fibrozisin indüklenmesinde ana moleküller olarak kabul edilir. TGF-β1/Smad/CTGF sinyal yolağı, diyabetik ED patogenezinde önemli bir fibrojenik yolaktır. Çalışmanın amacı, farklı dokularda TGF-β1/Smad sinyal yolağı aracılı antifibrotik etkisi gösterilmiş olan Ursodeoksikolik asit (UDKA)'in diyabetik penil fibrozis ve ED üzerindeki olası etkilerini fonksiyonel ve moleküler düzeyde incelemektir. Araştırmada Spraque Dawley türü 48 adet erkek sıçan (8-10 haftalık) kullanıldı. Streptozotosin (STZ) ile oluşturulan diyabet sonrasında sıçanlara 20 ve 80 mg/kg olmak üzere iki farklı dozda gavaj yolu ile UDKA veya taşıyıcı (salin) uygulandı. Ardından intrakavernozal basınç (İKB) ile eş zamanlı ortalama arteriyel basınç (OAB) ölçüldü. Maksimum-İKB/OAB (m-İKB/OAB) ve total-İKB/OAB (t-İKB/OAB) oranları erektil fonksiyon ölçütü olarak değerlendirildi. Erektil dokuda histopatolojik analizler Masson Trikrom yöntemiyle yapılırken; TGF-β1, fibronektin, pSmad2, Smad2/3, Smad7 ve CTGF protein ekspresyonlarındaki değişiklikler Western Blot yöntemiyle değerlendirildi. Diyabetik grupta m-İKB/OAB ve t-İKB/OAB kontrol grubuna göre anlamlı azaldı. Diyabet nedeniyle azalan erektil fonksiyon 20 ve 80 mg/kg UDKA tedavisi ile anlamlı önlendi. Diyabetik grupta TGF-β1, fibronektin, pSmad2, pSmad2/Smad2 ve CTGF ekspresyonları kontrol grubuna göre anlamlı artarken, Smad7 seviyeleri anlamlı azaldı. UDKA tedavisi protein ekspresyonlarındaki artışı doz bağımlı şekilde önlerken; Smad7 ekspresyonunu dozdan bağımsız olarak anlamlı artırmıştır. UDKA tedavisi STZ ile indüklenen kavernozal fibrozisi de dozdan bağımsız şekilde anlamlı önledi. Sonuç olarak; UDKA, STZ ile indüklenen penil fibrozis ve ED üzerinde TGF-β1/Smad/CTGF sinyalizasyon inhibisyonu aracılığıyla koruyucu etki göstermiştir. Anahtar Kelimeler: Diyabet, Fibrozis, Korpus kavernozum, Smad

Oksitosin reseptör desensitizasyonu oluşturulmuş gebe ve gebe olmayan sıçan uterus dokusunda TRPV4 kanallarının etkisi

Oksitosin doğum olayındaki en önemli hormondur. Uterus kontraksiyonlarının düzenlenmesinden sorumludur. Oksitosine devamlı yüksek miktarda maruziyet oksitosin reseptör desensitizasyonuna neden olur. Oksitosin reseptör desensitizasyonu uterus düz kaslarının doğum sonrası kasılamamasına (uterus atonisi) sebep olarak post partum hemoraji (PPH) yani doğum sonrası kanamaya yol açar. Bu çalışmada Oksitosin kullanımındaki sınırlamalar göz önünde bulundurularak uterus kasılmalarının düzenlenmesinde yeni bir tedavi hedefi bulunması amaçlanmıştır. "Transient reseptör potansiyeli (TRP) kanalları" kalsiyum (Ca+²) geçirgen katyonik bir kanal ailesidir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda bu ailenin bir üyesi olan Transient reseptör potansiyeli vaniloid 4 (TRPV4) kanallarının uterus miyometrial dokularında var oldukları, gebelikle beraber hem m-RNA hem de protein düzeyinde arttıkları tespit edilmiştir. TRPV4 kanal antagonistlerinin uterus kasılmalarının azaltılmasında ve erken doğumun önlenmesinde kullanılabilecekleri yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. TRPV4 kanal agonisti GSK1016790A'nın sıçanlarda uterus kasılmalarını artırdığı gösterilmiştir. Ancak oksitosin desensitizasyonunda bu kanalların rolleri ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu çalışmada izole organ banyosu ortamında oksitosin desensitizasyonu geliştirilen gebe ve gebe olmayan sıçanların uterus stripleri TRPV4 agonist ve antagonistine maruz bırakılarak uterus kasılmaları kaydedildi. Söz konusu kanalların oksitosin desensitizasyonunda uterus dokusu üzerindeki etkileri araştırıldı. Gebe ve gebe olmayan sıçanlarda oksitosin desensitizasyonu gerçekleşmiş dokularda GSK1016790A'nın oksitosin kadar kontraksiyonları artırdığı banyo ortamında GSK1016790A'nın varlığında kümülatif oksitosin uygulanmasının tek başına oksitosin uygulanmasından daha etkili olduğu tespit edildi. Bu etkinin farklı mekanizmalarla hücre içi Ca+² düzeyini artırıyor olmalarından kaynaklandığı düşünülmektedir.

Sıçan mesanesinde farklı mekanizmalarla kontraktil etki oluşturan ajanlar üzerine sertralinin etkilerinin değerlendirilmesi

6. ÖZET Sertralin, selektif serotonin re-uptake inhibitory (SSRİ) ilaçlardan birisidir. Klinikte antidepresan tedavide yaygın olarak kullanılan sertralinin yan etkileri arasında mesane gibi periferik organlara ait olanlar da yer almaktadır. Bu çalışmada, sıçan mesanesinde sertralinin doğrudan ve farklı mekanizmalarla kasılma oluşturan kasıcı ajanlar üzerine etkileri incelenmiş ve santral mekanizmalarla etki gösteren bir ilacın yan etkilerinin olası mekanizmaları arasında periferik kaynaklı olanların da yer alabileceğinin gösterilmesi amaçlanmıştır. Preparatlar eterle anesteziye edilmiş sıçanların (200-300g) mesanelerinden trigon kısımları atıldıktan sonra hazırlandı. Hazırlanan preparatlar Tyrode solüsyonu içinde klasik farmakolojik yöntemlerle organ banyolarına yerleştirildi ve 1 g istirahat gerilimi uygulanarak 60 dakika süreyle dengelenmeye bırakıldı. Dengelenme sağlandıktan sonra asetilkolin (10® - 10"3 M), potasyum klorür (KCI, 20, 40, 60, 80, 100 ve 120 mM) ve serotonin (5-HT, 10"10 - 10"4 M) kümülatif konsantrasyon yanıtları; ortamda sertralin (10"6 M, 10"5 M, 3 x 10~5 M) varken ve yokken değerlendirildi. Elektriksel alan stimülasyonu (EAS) frekans (1, 3, 6, 12, 24, 48 ve 96 Hz) yanıtları değerlendirildi ve aynı işlem sertralin banyo ortamında varken yapıldı. Kayıtlar FDT 10-A transdüser aracılığıyla bilgisayar ortamında MAY Polwin 97 programında kaydedildi. Elde edilen verilerin analizi Mann Whitney-U testi ile yapıldı ve yanılma olasılığı 0.05 olarak kabul edildi. Sertralin, sıçan mesane düz kasında asetilkolin, KCI, serotonin ve EAS tarafından oluşturulan kasılmaları doza bağımlı olarak inhibe etmiştir. Sonuç olarak sertralin, vas deferenste olduğu gibi mesane düz kası kontraksiyonları üzerine de inhibitor etkisini muhtemelen kalsiyum kanallarını bloke ederek göstermiştir.

Sıçan izole torasik aorta preparatlarında asitretinin damar gevşetici etki mekanizmasının araştırılması

Vitamin A türevi retinoidlerin bir üyesi olan asitretin, epidermal hücrelerde proliferasyonu ve farklılaşmayı sağlar. Ayrıca immün sistemi düzenleyici, anti-inflamatuvar etkilere de sahiptir. Bu etkileri sayesinde klinikte psoriyazis tedavisinde kullanılır. Etkilerini esas olarak nükleer yerleşim gösteren retinoik asit reseptörü (RAR) ve retinoid X reseptörü (RXR) üzerinden gösterir. Asitretin kullananlarda gözlenen ereksiyon problemlerine ait vaka raporlarından yola çıkarak asitretinin düz kas üzerine olası etkilerini (sıçan korpus kavernozum, torasik aorta, mide fundus, ileum preparatları) araştırmak için gerçekleştirdiğimiz ön çalışmada sadece aorta preparatlarında gevşetici etki tespit edildi. Ön çalışma sonuçlarımız ışığında asitretinin damar düz kas dokusu üzerindeki gevşetici etkisini ve bu etkinin mekanizmasını ortaya koymak amacıyla planlanan tez çalışmamızda alfa-1 adrenoseptörler, RAR ve RXR, nitrik oksit (NO), adenilat / guanilat siklaz enzimleri ve potasyum kanallarının rolleri incelendi. Erkek Sprague Dawley sıçanlardan izole edilen ve Krebs Henseleit fizyolojik solüsyonu içeren organ banyolarına asılan endoteli uzaklaştırılmış torasik aorta halka preparatlarında fenilefrin ön-kasılmasını takiben artan konsantrasyonlarda uygulanan asitretin gevşeme yanıtı meydana getirdi. Bu etkinin çözücüsü olan DMSO'dan bağımsız olduğu saptandı. Asitretin ile elde edilen damar düz kası gevşeme yanıtları üzerinde alfa-1 adrenoseptörlerinin ve RAR antagonisti (AGN193109, 10-5 M, 2 saat) ile inkübasyonun bir etkisi olmadığı görüldü. RXR antagonisti (HX531, 10-5 M, 2 saat) ile inkübasyon endotel (-) preparatlarda asitretinin gevşetici etkisini artırdı. Nitrik oksit sentaz inhibitörü (L-NAME, 10-4 M, 30 dakika), adenilat siklaz inhibitörü (SQ2253, 10-5 M, 30 dakika), guanilat siklaz inhibitörü (ODQ, 10-6 M, 30 dakika) ve non-spesifik K+ kanal blokörü (Tetraetilamonyum - TEA, 10-2 M, 30 dakika) ile inkübasyon ise asitretin ile elde edilen gevşeme yanıtlarını ortadan kaldırdı. Tüm bu bulgular ışığında, asitretinin endotel (-) sıçan torasik aorta preparatlarında meydana getirdiği gevşeme yanıtlarında nitrik oksit, siklik adenozin monofosfat (cAMP) ve siklik guanozin monofosfat (cGMP)-bağımlı kinazlar ve potasyum kanallarının rolü olabileceği sonucuna varıldı.

İn-vivo sıçan zehirlenme modelinde sitalopramın oluşturduğu kardiyovasküler toksik etkilerin geri döndürülmesinde adenozin reseptör antagonistlerinin etkisi

Amaç: Sitaloprama bağlı kardiyovasküler toksisitenin geri döndürülmesinde selektif adenozin reseptör antagonistlerinin etkisinin araştırılmasıdır.Yöntem: Sıçanlara 20 mg/kg intravenöz sodyum kromoglikatın (A3 reseptör antagonisti) ardından 4 mg/kg/dk sitalopram infüze edildi. Sitalopram infüzyonundan sonra sıçanlara %5 dekstroz veya DPCPX (8-Cyclopentyl-1,3-Dipropylxanthine; selektif A1 reseptör antagonisti, 20 ? g/kg/dk) veya CSC [8-(3-chlorostyryl) caffeine; selective adenosine A2a receptor antagonist, 24 ?g/kg/min] (n=7 her grup için) 60 dk. infüzyonla verildi. Ortalama arteriyel basınç (OAB), kalp atım hızı (KAH), QRS ve QT süreleri kaydedildi. İstatistiksel analizde ANOVA'yı takiben Tukey-Kramer testi kullanıldı.Bulgular: Sitalopram tüm gruplarda OAB ve KAH'ında azalma (p<0.001), QT uzaması (sırasıyla p<0.001, p<0.01 ve p<0.001) oluşturdu. %5 dekstroz OAB'da 10, 20., 30., 40., 50. ve 60. dakikalarda (sırasıyla p<0.05, p<0.01, p<0.05, p<0.01, p<0.05 ve p<0.05), KAH'da tüm dakikalarda artma (p<0.001) oluşturdu. DPCPX; OAB ve KAH'da 10. dakikadan itibaren artma (OAB için p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.01, p<0.01 ve p<0.01 ve KAH için p<0.01, p<0.001, p<0.001, p<0.001, p<0.001 ve p<0.001 sırasıyla 10., 20., 30., 40., 50. ve 60. dakikalar) oluşturdu, QT'yi 30, 40, 50 ve 60. dakikalarda kısalttı (sırasıyla, p<0.05, p<0.05, p<0.05 ve p<0.001). CSC; QT'yi yalnızca 60. dakikada kısalttı (p<0.05). DPCPX %5 dekstroz'a göre, QT uzamasını 40. (p<0.01), 50.(p<0.01) ve 60. (p<0.001) dakikalarda kısalttı. CSC %5 dekstroz'a göre, QT uzamasını 60. dakikada (p<0.05) kısalttı.Sonuç: Selektif adenozin A1 reseptör antagonisti DPCPX, sıçanlarda sitaloprama bağlı ortalama arteriyel basınç ve kalp atım hızındaki azalmayı ve QT uzamasını geri çevirdi. Dekstroz grubu ile karşılaştırıldığında DPCPX, QT uzamasını geri çevirdi. DPCPX'in etkileri fizyolojik veya farmakolojik antagonizma ile açıklanabilir.Anahtar Kelimeler: Adenozin reseptör antagonistleri, sitalopram zehirlenmesi, kardiyovasküler toksisite.

İzole kobay ileumunun longitudinal kasında gaba A-reseptör aracılı kontraksiyonlara substans p, anjıotensin dönüştürü enzim ve enkefalinaz inhibitörlerinin etkisi

Hipertansiyon, diabet, hipertansiyon ve diabet oluşturan sıçanlarda izole göğüs aortunun bazı kasıcı ve gevşetici maddelere yanıtları. Kaptopril`in bu yanıtlarda oluşturduğu değişiklikler

Diabetik sıçanlarda Mü opioid reseptör aracılı periferik antinosisepsiyonda L-arginin-NO-sGMP yolağının olası rolü

Fosfodiesteraz V inhibitörü sildenafil ve koroner arter hastalığının tedavisinde kullanılan bazı ilaçların insan interal mamarian arter preperatına etkileri