Kolistin nefrotoksisitesine bağlı gelişen akut tubüler nekroza karşı reseptör etkileşimli kinaz-3 inhibitörü Dabrafenib'in koruyucu etkilerinin araştırılması

Amaç: Bu çalışmanın amacı, selektif bir reseptör etkileşimli kinaz (RIP)3 enzim inhibitörü olan dabrafenib'in (Dab), kolistin tarafından tetiklenen nefrotoksisitede oluşan nekroptoza karşı koruyucu etkilerini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: 48 adet Sprague-Dawley cinsi erkek rat altı grupta incelendi. Üç günlük intraperitoneal (IP) ilaç uygulamaları yapıldı. Kontrol grubuna günlük 1 ml serum fizyolojik, ikinci gruba ise 10 mg/kg kolistin (IP) uygulandı. Üçüncü ve dördüncü gruplar, 10 mg/kg kolistin (IP) ile birlikte sırasıyla 10 mg/kg dabrafenib (IP) ve 1,65 mg/kg nekrostatin (IP) aldı. Beşinci ve altıncı gruplar sırasıyla 10 mg/kg dabrafenib (IP) ve 1,65 mg/kg nekrostatin (IP) aldı. Üç günlük uygulama sonrası tüm grupların ratlarından anestezi altında laparotomi yapılarak böbrekler izole edildi. Sağ böbrekler, histopatolojik incelemeler, Western-Blot analizleri (RIP3, CaMKII, CypD proteinlerinin ekspresyon seviyeleri) ve malondialdehit (MDA) ölçümleri için ayrıldı. Sol böbreklerin perfüzyon basınçları ölçüldü ve ratlardan kardiyak yolla alınan kan örneklerinden serum üre ve kreatinin düzeyleri belirlendi. Bulgular: Dabrafenib uygulaması ile birlikte, kolistin grubunda böbrek perfüzyon basıncı, üre, kreatinin seviyeleri, MDA düzeyleri ve nekroptotik proteinlerin ekspresyon seviyeleri istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde azalmıştır (p<0.05). Ayrıca, dabrafenib ve nekrostatin'nin koruyucu etkileri karşılaştırıldığında, dabrafenib'in nekroptoza karşı anlamlı bir şekilde daha koruyucu olduğu bulunmuştur (p<0.05). Sonuç: Dabrafenib, kolistin ile indüklenen nefrotoksik hasarda gelişen nekroptoza karşı koruyucu etki gösterirken, daha önce yapılan çalışmalarda koruyucu etkisi kanıtlanmış olan Nekrostatin-1 ile karşılaştırıldığında, dabrafenib'in koruyuculuğunun daha yüksek olduğu görülmüştür.